5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kas gevşetici, Diğer santral etkili bileşikler
ATC kodu: M03B X02

Tizanidin santral etkili bir iskelet kası gevşeticisidir. Başlıca etki yeri omuriliktir ve verilere göre presinaptik alfa2-reseptörleri stimüle ederek, N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini stimüle eden eksitatuvar aminoasitlerin serbestlenmesini inhibe eder. Kas hipertonisinden sorumlu olan, spinal internöron düzeyindeki polisinaptik sinyal geçişini böylece inhibe ederek kas tonusunu azaltır. Kas gevşetici özelliklerine ek olarak tizanidinin orta derecede santral analjezik etkisi de vardır.

SIRDALUD, hem ağrılı akut kas spazmlarında, hem de serebral ve spinal kaynaklı kronik spastisitede kullanılır. Pasif hareketlere karşı direnci azaltır, spazmı ve adalenin seri halde kasılıp gevşemesini (klonus) hafifletir, istemli kas gücünü düzeltebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve biyoyararlanım: Tizanidin, hızlı ve hemen hemen tam olarak absorbe olur, en yüksek plazma düzeyine dozdan yaklaşık 1 saat sonra erişir. Yoğun ilk-geçiş metabolizmasına bağlı olarak ortalama kesin biyoyararlanımı yaklaşık %34’dür.

4 mg tekli ve tekrarlı doz uygulamasını takiben tizanidinin ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) sırasıyla 12.3 ng/mL (CV %10) ve 15.6 ng/mL’dir (CV %13) .

Dağılım: Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (VSS) i.v. uygulamadan sonra 2.6 L/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 30’dur. Farmakokinetik parametrelerde (Cmax ve EAA) aynı kişide farklılığın az olması oral uygulamadan sonra plazma düzeylerinin güvenilir bir şekilde önceden tahminini sağlar. Tizanidinin farmakokinetik parametreleri cinsiyetle farklılık göstermez.

Biyotransformasyon: İlacın karaciğerde yaygın ve hızlı metabolize edildiği gösterilmiştir. Tizanidin başlıca in vitro sitokrom P450 1A2 tarafından metabolize edilir. Metabolitlerin belirgin bir aktiviteleri yoktur.

Eliminasyon: Tizanidinin sistemik dolaşımdan eliminasyon ortalama terminal yarı-ömrü 2-4 saattir. Metabolitler, başlıca böbreklerden (dozun ortalama % 70’i) atılır. Değişmemiş ilacın çok az bir kısmı (yaklaşık %2.7) böbrekten atılır.

Doğrusallık Tizanidin, 1-20 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergilerler.

SIRDALUD MR kapsüllerden gecikmeli olarak salınan tizanidin, yüksek başlangıç doruk düzeylerine sebep olmaksızın terapötik plazma konsantrasyonlarını 24 saat koruyarak daha akıcı bir farmakokinetik profile sahiptir. Ortalama en yüksek plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 8.5 saat içinde ulaşılır ve toplam maruziyet değişmemekle birlikte, bu düzey günde 3 doza bölünerek uygulanan SIRDALUD tablet formuna eşit günlük miktarla elde edilenin yaklaşık yarısıdır.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalardaki (kreatin klerensi < 25 mL/dk) en yüksek plazma seviyelerinin normal gönüllülerdekinden 2 kat daha yüksek olduğu ve terminal yarı ömrün EAA değerlerinin daha yüksek olmasına neden olacak şekilde (ortalamanın yaklaşık 6 katı) yaklaşık 14 saat uzattığı bulundu (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Besinlerin etkisi

Yiyeceklerle birlikte alınmasıyla Cmax’ın üçte bir oranından daha yüksek olmasına rağmen bunun klinik açıdan herhangi bir önemi olmadığı ve emilimin anlamlı ölçüde etkilenmediği düşünülür. Bu nedenle yiyeceklerle birlikte alınmasının tizanidinin farmakokinetik profili üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar

Bu popülasyonda spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Tizanidin CYP1A2 enzimi yoluyla karaciğerde yüksek oranda metabolize olduğundan, karaciğer bozukluğu sistemik maruziyeti arttırabilir. SIRDALUD şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz.4.3 Kontrendikasyonlar).

Yaşlı popülasyon

Bu popülasyondaki farmakokinetik veriler sınırlıdır.
Cinsiyet ve etnisite etkisi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Tizanidin akut toksisitesi düşüktür. Hayvanlarda >40 mg/kg’lık dozlardan sonra, ilacın farmakolojik etkileriyle bağlantılı doz aşımı belirtileri görülmüştür.

Kronik ve subkronik toksisite: Ortalama olarak günde 1.7, 8 ve 40 mg/kg tizanidin verilen sıçanlardaki oral toksisite çalışmasında karşılaşılan başlıca bulgular, santral sinir sisteminin uyarılmasıyla bağlantılı olmuş (motor eksitasyon, agresiflik, tremor ve konvülsiyonlar) ve daha çok, en yüksek doz düzeyinde görülmüştür.

Köpeklerde yapılan 13 haftalık bir çalışmada, kapsül şeklinde olmak üzere günde 0.3, 1 ve 3 mg/kg; 52 haftalık çalışmada ise günde 0.15, 0.45 ve 1.5 mg/kg tizanidin verildiğinde, 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda EKG değişiklikleri ve MSS etkileri görülmüştür. Bunlar, farmakolojik etkilerin abartılması şeklinde gözükmüştür. Günde 1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda görülen geçici SGPT yükselmeleriyle histopatolojik bulgular arasında bağlantı bulunamamıştır ama bu değişiklik, karaciğerin toksisite açısından hedef organ kimliğini taşıdığını göstermiştir.

Mutajenik etki: in vitro ve in vivo çalışmalarla sitogenetik tetkiklerde mutajen etki potansiyeliyle karşılaşılmamıştır.

Karsinojenik etki: Besinlerle birlikte günde 9 ve 16 mg/kg’a varan dozlar kullanıldığında sırasıyla sıçanlarda veya farelerde karsinojen etki potansiyeli gözlemlenmemiştir.

Üreme toksisitesi:

Sıçanlarda 3 mg/kg/gün ve tavşanlarda 30 mg/kg/gün dozlarında gerçekleştirilen üreme çalışmalarında teratojenisite kanıtı gösterilmemiştir. 10 ve 30 mg/kg/gün doz düzeyleri dişi sıçanlarda gebelik süresini uzatmıştır. Prenatal ve postnatal yavru kaybı artış göstermiş ve gelişme geriliği meydana gelmiştir. Bu dozlarda yavrularda kas gevşemesi ve sedasyona dair belirgin işaretler görülmüştür.