5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antikolineıjikler ATC kodu: R03B B04

Etki mekanizması:

Tiotropium bromür uzun etkili bir muskarinik reseptör spesifik antagonistidir. Mı’den M5’e kadar olan muskarinik reseptör alt-tiplerine karşı benzer bir afınite gösterir. Hava yollarında, bronşiyal düz kaslarda bulunan M3 reseptörlerine kompetetif ve geri dönüşümlü olarak bağlanarak asetil kolinin kolinerjik etkilerini (bronkokonstrüktif) antagonize eder ve böylece bronşiyal düz kaslar gevşer. Etki doz bağımlıdır ve 24 saatten daha uzun sürer. N-kuatemer bir antikoiinerjik olarak tiotropium bromür, inhalasyon yoluyla uygulandığında, topikal olarak (bronko-) selektiftir; sistemik antikoiinerjik etkilere yol açmadan önce kabul edilebilir bir terapötik aralık gösterir.

Farmakodinamik etkiler:

Tiotropiumun özellikle M3 reseptörlerinden dissosiyasyonu çok yavaştır. Bu açıdan ipratropiuma göre anlamlı şekilde daha uzun bir disosiyasyon yanlanma ömrü gösterir. M2 reseptörlerinden disosiyasyonu M3 reseptörlerinde olduğundan daha hızlıdır ve bu durum, fonksiyonel in vitro çalışmalarda AE’ye karşı M3 için kinetik olarak kontrol edilen bir reseptör alt-tipi seçiciliğinin varlığını açığa çıkarmıştır. Yüksek düzeydeki potens ve reseptörden çok yavaş dissosiyasyonu ve topik inhalasyon selektivitesi, klinikte KOAH’h hastalardaki belirgin ve uzun etkili bronkodilatasyon şeklinde kendini gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik Faz III programında 2901 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1038 hastaya 5 mikrogram tiotropium dozu verilmiştir) iki tanesi 1 yıl süreli, iki tanesi 12 hafta süreli ve iki tanesi 4 hafta süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktadır. Bir yıllık program plasebo kontrollü iki araştırmadan oluşmuştur. On iki hafta süreli iki araştırma, hem aktif (ipratropium) hem de plasebo kontrollü idi. Altı çalışmanın hepsi akciğer fonksiyonu ölçümlerini içermektedir. Ek olarak, 1 yıl süreli iki çalışma, dispne, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve alevlenmeler üzerindeki etkilere yönelik, sağlık sonuçlanım ölçümlerini de içermekte idi.

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium inhalasyon çözeltisi ilk dozu izleyen 30 dakika içinde, akciğer fonksiyonlarında, (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi ve zorlu vital kapasite) plaseboya göre, anlamlı bir iyileşme sağlamıştır (30. dakikada FEVı’de ortalama iyileşme: 0.113 litre; %95 güvenlik aralığı (GA):0.102-0.125 litre, p<0.0001). Akciğer fonksiyonlarındaki bu iyileşme, plasebo ile karşılaştırıldığında (FEVı ortalama iyileşme: 0.122 litre; %95 güvenlik aralığı: 0.106-0.138 litre, p<0.0001) kararlı durum düzeylerinde, 24 saat süreyle kalıcı olmuştur.

Farmakodinamik kararlı duruma bir hafta içerisinde ulaşılmıştır.

SPIRIVA RESPIMAT, sabah ve akşam pik ekspiratuar akım hızı (PEFR) düzeylerini, günlük hasta kayıtlarıyla ölçüldüğü şekliyle, plaseboya göre, anlamlı olarak iyileştirmiştir (PEFR ortalama iyileşme: sabah ortalama iyileşme 22 1/dk; %95 güven aralığı: 18-55 1/dk, p<0.0001; akşam 26 1/dk; %95 güven aralığı: 23-30 1/dk, p<0.0001). SPIRIVA RESPIMAT uygulaması, kurtarıcı bronkodilatör kullanımında, plaseboya kıyasla azalma ile sonuçlanmıştır (kurtarıcı kullanımındaki ortalama azalma 0.66 kez/gün, %95 güven aralığı: 0.51-0.81 kez/gün,

p<0.0001).

SPIRIVA RESPIMATTn bronkodilatör etkisi, toleransa ait herhangi bir belirti olmaksızın, 1 yıllık uygulama dönemi boyunca devam etmiştir.

Bir yıllık uzun süreli araştırmalarda, sağlığa ilişkin olarak aşağıdaki sonuçlar ortaya çıkarılmıştır:

(a) SPIRIVA RESPIMAT, plasebo ile karşılaştırıldığında dispneyi (Transizyon Dispne İndeksi kullanılarak değerlendirilmiştir) anlamlı derecede iyileştirmiştir (ortalama iyileşme 1.05 ünite; %95 güven aralığı:0.73-1.38 ünite, p<0.0001). Bu iyileşme, bütün tedavi dönemi süresince kalıcı olmuştur.

(b) Hastaların kendi Yaşam KaliteTeri üzerinde yaptıkları değerlendirmelere (St. George Respiratuar Anketi kullanılarak ölçüldüğü üzere) göre saptanan ortalama total derecelerdeki iyileşme, SPIRIVA RESPIMAT ve plasebo arasında kıyaslandığında, bir yıl süreli iki çalışmanın sonunda 3.5 birim (%95 güven aralığı: 2.1-4.9, p<0.0001) olarak bulunmuştur. 4 birimlik bir azalma klinik olarak önemli kabul edilir.

(c) KOAH şiddetlenmesi

3 adet, 1 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada SPIRIVA RESPIMAT tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, KOAH şiddetlenmesi riskini anlamlı olarak azaltmıştır. KOAH şiddetlenmesi: “3 gün veya daha uzun süren ve tedavinin değiştirilmesine ihtiyaç gösteren (antibiyotiklerin ve/veya sistemik kortikosteroidlerin reçetelenmesi ve/veya reçetelenmiş solunum sistemi ilacında önemli bir değişiklik) en az 2 solunum olayı/ semptomu kompleksinin varlığı” olarak tanımlanmıştır.

SPIRIVA RESPIMAT tedavisi KOAH şiddetlenmesine bağlı hastaneye başvurma riskinde azalma sağlamıştır (uygun güçteki büyük bir şiddetlenme çalışmasında anlamlı bulunmuştur).

İki Faz III çalışmasının havuz analizleri ve ek bir şiddetlenme çalışmasının ayrıca analizi Tablo l’de sunulmuştur. Antikolinerjikler ve uzun etkili beta agonistler haricindeki tüm solunum yolu ilaçlarının (yani hızlı etkili beta agonistler, inhale kortikosteroidler ve ksantinler) eş zamanlı tedavi olarak kullanmasına izin verilmiştir. Şiddetlenme çalışmasında uzun etkili beta agonistlere de izin verilmiştir.

Tablo 1: Orta-çok şiddetli KOAH hastalannda KOAH şiddetlenmelerin ve hastanede yatmaya neden olan KOAH şiddetlenmelerinin istatistiksel analizi

a İlk olaya kadar geçen süre: hastaların en az %25’nin en az bir KOAH şiddetlenmesi yaşamasına kadar geçen gün sayısı/hastaneye yatmayı gerektiren KOAH şiddetlenmesi. A çalışmasında plasebo hastalarının %25 ’nde 112 giinde bir şiddetlenme ortaya çıkmıştır, buna karşılık SPIRIVA RESPIMAT grubunun %25 ’i için bir şiddetlenme görülme süresi 173 gündür (p=0.09). B çalışmasında, plasebo hastalarının %25 ’nde 74 giinde bir şiddetlenme ortaya çıkmıştır, buna karşılık SPIRIVA RESPIMAT grubu için bu süre 149 gündür (p< 0.0001).

b Tehlike oranı COX orantısal tehlike modeli ile tahmin edilmiştir. Riskteki yüzde azalma 100 (1 -tehlike oranı).

0 Poisson regresyonu. Riskteki yüzde azalma 100(1-oluşum oranı)

d Havuzlama, çalışmalar tasarlandığında tanımlanmıştır. Şiddetlenme sonlanım noktaları, bir yıl süreli iki çalışmanın her birinin ayrı analizleriyle anlamlı derecede gelişmiştir.

SPIRIVA RESPIMAT ile yürütülen ve 6,096 hastayı kapsayan bir yıl süreli üç ve altı ay süreli bir plasebo kontrollü araştırmanın retrospektif toplu analizinde, SPIRIVA RESPIMAT (68; insidens oranı (IR) 2.64/100 hasta yılı) ile tedavi edilen hastalarda, tüm nedenlere bağlı mortalitede plaseboya kıyasla (51; (IR) 1.98), sayısal bir artış görülmüş (68; IR 2.64 vaka/100 hasta yılı); planlanmış tedavi dönemi içinde görülen oluşum oranı (%95 güven aralığı) 1.33 (0.93, 1.92) olmuştur. Mortalitedeki artış, ritm bozukluğu olduğu bilinen hastalarda gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, RESPIMAT inhalatörü ile uygulanan inhalasyon çözeltisi şeklinde bulunmaktadır. İnhale edilen dozun %40 civan, hedef organ olan akciğerde, kalan miktar ise gastrointestinal kanalda tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerin bazıları, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllülerce çözeltinin inhalasyonundan sonra elde edilen üriner atılım verileri, inhale edilen dozun yaklaşık %33’ünün sistemik dolaşıma ulaştığını düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısına (kuatemer amonyum bileşiği) ve in vitro deneylere dayanılarak, tiotropium bromürün gastro-intestinal kanaldan absorbsiyonunun düşük olması (%10-15) beklenir. Oral tiotropium çözeltilerinin mutlak biyoyararlanımı, % 2-3’dür. Tiotropium bromürün, KOAH hastalarında, RESPIMAT inhalatör ile 5 pg doz uygulanmasından 10 dakika sonra ölçülen kararlı durum pik plazma düzeyleri 10.5-11.7 pg/ml’dir ve çoklu kompartman modeli şeklinde hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonlan 1.49-1.68 pg/ml’dir. Besinlerin tiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemez.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kgiık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerde önemli oranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, tiotropium bromürün kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Biyotransformasvon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıyla belirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium bromür, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, bir alkol olan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi de muskarinik reseptörler üzerinde etkisizdir.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleri ile yapılan in vitro deneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20’sinden azı), sitokrom P450’ye bağımlı oksidasyon ve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerine metabolize olduğunu düşündürmektedir. Karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar bu enzimatik yolağın CYP2D6 (ve 3A4) inhibitörleri olan kinidin, ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebildiğini göstermiştir. Böylelikle CYP2D6 ve 3A4, dozun daha küçük bir bölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolakta yer alırlar. Tiotropium bromür, supra-terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer mikrozomlarındaki sitokrom P450 1 Al, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A’yı inhibe etmez.

Eliminasyon:

İnhalasyon sonrasında tiotropiumun terminal eliminasyon yarı-ömrü 5 ve 6 gün arasındadır. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 ml/dk, bireyler arası değişkenlik ise %22 bulunmuştur. İntravenöz uygulanan tiotropium bromür, asıl olarak idrar yoluyla değişmemiş halde atılır (%74). Çözeltinin inhalasyonundan sonra dozun 20.1-29.4’ü idrarla atılırken, geri kalanı başlıca bağırsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir. Tiotropium bromürün renal klerensi, kreatinin klerensininden daha yüksektir; bu durum idrara sekrete olduğunu işaret etmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Tiotropium bromür, terapötik aralıkta, intravenöz uygulama, kuru toz inhalasyonu ve çözelti inhalasyonu sonrasında doğrusal farmakokinetik gösterir.

Yaş:

Geriyatrik popülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropium bromürün renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulunmuştur (58 yaşından küçük KOAH hastalarında 326 ml/dk, 70 yaşından büyük KOAH hastalarında 163 ml/dk); bu durum böbrek fonksiyonlarının azalmasıyla açıklanabilir. İnhalasyon sonrasında, idrarda tiotropium bromür ekskresyonu %14’ten (sağlıklı genç gönüllüler), %7 civarına (KOAH’ı olan kişiler) azalmıştır; ancak KOAH bireyler arası ve bireyin kendi içindeki değişkenlere göre karşılaştırıldığında, plazma konsantrasyonlan ilerleyen yaş ile birlikte anlamlı bir farklılık göstermemiştir (kuru toz inhalasyonu sonrasında EAAo-4Saat değerinde %43 artış).

Böbrek yetmezliği:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardaki ortak bir özellik olarak, böbrek bozukluğu, hem intravenöz infüzyon, hem de kuru toz inhalasyonlarından sonra plazma ilaç konsantrasyonlarında yükselme ve renal ilaç klerensinde azalma ile ilişkili bulunmuştur. Yaşlı hastalarda sıklıkla görülen hafif böbrek bozukluğu (CLcr 50-80 ml/dk), tiotropium bromürün plazma konsantrasyonlarını az miktarda yükseltmiştir (intravenöz infüzyon sonrasında EAAo-4Saat değerinde %39 artış). Orta ile şiddetli böbrek bozukluğu (CLcr <50 ml/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium bromür uygulaması, plazma konsantrasyonlarının iki katma çıkmasıyla sonuçlanmıştır (EAAo-4saat değerinde %82 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan ve RESPIMAT inhalatör ile çözelti inhalasyonundan sonra ölçülen plazma konsantrasyonları ile de doğrulanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tiotropium bromürün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium bromür büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı genç gönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla farmakolojik olarak inaktif ürünlere ayrılarak vücuttan atılmaktadır.

Pediyatrik hastalar:

Bakınız: 4.2.

Farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrar doz toksisitesi ve üreme toksisitesi ile ilgili yapılan konvansiyonel çalışmalarda gözlenen pek çok etki, tiotropium bromürün antikoiinerjik etkileri ile açıklanabilir. Hayvanlarda tipik olarak yiyecek tüketiminde azalma, vücut ağırlığının artışında inhibisyon, ağız ve burun kuruluğu, lakrimasyonda ve salivasyonda azalma, midriyazis ve kalp hızında artış gözlenmiştir. Tekrar doz toksisite çalışmalarında belirtilen diğer ilişkili etkiler şunlardır: sıçan ve farelerde init, nasal kavite ve larinkste epiteliyal değişikliklerle beliren

solunum yollarında hafif irritasyon, sıçanlarda mesanede proteinli depositler ve litiyazis ile birlikte prostatittir.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim ile ilgili zararlı etkiler sadece maternal toksik doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiatropium bromür, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda yapılan genel üreme ve fertilite çalışmalarında, tedavi edilen anne/babada ve yavrularında hiç bir dozda fertilite veya çiftleşme performansı ile ilgili bir advers etki görülmemiştir.

Solunumla ilgili (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, lokal veya sistemik olarak, terapötik maruziyet düzeylerinin 5 katından daha fazla maruziyet durumlarında gözlenmiştir.