5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: NNRTI (Non-nükleozid revers transkrİptaz inhibitörlcri)

ATC Kodu: J05A G03

Etki mekanizması’. Efavirenz HIV-l’in bir NNRTİ’dir. Efavirenz HIV-1 revers transkriptazın (RT) yanşmasız bir inhibitörüdür ve HIV-2 RT veya hücresel DNA polimerazları (a, p, y, Ö) anlamlıderecede inhibe etmez.

Antiviral aktivite: Lenfoblastik hücre dizilerinde, periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC’ler) ve makrofaj/monosit kültürlerinde, yabanıl tip veya zidovudine dirençli laboratuvar veklinik izolatlann %90-95’ini inhibe etmek için gereken serbest efavirenz konsantrasyonu in vitrokoşullarda 0.46-6.8 nM aralığında değişmiştir.

Direnç: Hücre kültüründe efavirenzin RT’de 48, 108, 179, 181 veya 236. pozisyonlarda aminoasit substitüsyonları olan viral varyantlara veya proteazda aminoasit substitüsyonlan olan varyantlarakarşı potensi, yabanıl tip virüs suşlarına karşı gözlenen ile benzer bulunmuştur. Hücre kültüründeefavirenze en yüksek dirence neden olan tekli substitüsyonlar, 100. (L1001, 17-22 kat direnç)pozisyonda bir lösin’in izolösine ve 103. (K103N, 18-33 kat direnç) pozisyonda bir lizin’inasparagin’e değişimine karşılık gelir. RT’deki diğer aminoasit substitüsyonlarına ek olarak K103N’yieksprese eden HIV varyantlarına karşı duyarlılıkta 100 kattan fazla kayıp gözlenmiştir.

Efavirenzin indinavir veya zidovudin + lamivudin ile kombinasyonu ile yapılan klinik çalışmalarda viral yükte anlamlı bir “rebound” görülen hastalardan alınan viral izolatlarda en sık görülen RTsubstitüsyonu K103N’dir. Bu mutasyon virolojik başarısızlık görülen efavirenz alan hastaların%90’ında görülmüştür. RT’nin 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 veya 225. pozisyonlarında dasubstitüsyonlar gözlenmiş fakat daha az sıklıkta ve genellikle yalnızca K103N ile birlikte ortayaçıkmıştır. RT’deki efavirenze dirençle ilişkili aminoasit substitüsyonlarınm patemi efavirenzlebirlikte kullanılan diğer antiviral ilaçlardan bağımsızdır.

Çapraz direnç. Efavirenz, nevirapin ve delavirdinin hücre kültüründeki çapraz direnç profilleri K103N substitüsyonunun üç NNRTTnin hepsine karşı duyarlılığın kaybına neden olduğunugöstermiştir. Delavirdine dirençli üç klinik izolatdan ikisi incelenmiş ve efavirenze çapraz dirençliolduğu ve K.103N substitüsyonunu içerdiği bulunmuştur. RT’nin 236. pozisyonunda bir substitüsyontaşıyan üçüncü izolat ise efavirenze çapraz dirençli bulunmamıştır.

Efavirenz klinik çalışmalarına dahil olan ve tedavi başarısızlığı kanıtlanan (viral yükte “rebound”) hastaların PBMC’lerinden alınan virüs suşlan NNRTTlara duyarlılık için değerlendirilmiştir. Dahaönceden efavirenze dirençli şeklinde tanımlanan on üç izolat aynı zamanda nevirapin ve delavirdinede dirençli bulunmuştur. NNRTI’lara dirençli bu izolatlardan beşinde K103N veya RT’de 108.pozisyonunda bir valin-izolösin substitüsyonu (V1081) bulunmuştur. Efavirenz tedavisine yanıtvermeyen izolatlardan üçü hücre kültürü testlerinde efavirenze duyarlı olarak kalmış ve aynızamanda nevirapin ve delavirdine de duyarlı bulunmuştur.

Efavirenz ve PFlar arasındaki çapraz direnç potansiyeli düşüktür çünkü enzim hedefleri farklıdır. Efavirenz ile NRTI’lar arasındaki çapraz direnç potansiyeli, farklı bağlanma bölgelerinden ve farklıetki mekanizmalarından ötürü düşüktür.

Klinik etkililik

Efavirenz ilerlemiş HIV hastalığı olan (CD4 sayısı < 50 hücre/mm³) veya PI veya NNRTI deneyimi olan hastalarda kontrollü çalışmalarla incelenmemiştir. Kontrollü çalışmalarda didanozin veyazalsitabini içeren kombinasyonlarla klinik deneyim sınırlıdır.

NRTfler ve/veya Pİ’ler ile efavirenz kombinasyonunu inceleyen yaklaşık bir yıl süreli iki kontrollü çalışma (006 ve ACTG 364) daha önce antiretroviral tedavi almamış ve NRTI deneyimli HIVenfeksiyonu bulunan hastalarda viral yükün test ölçüm sınırının altına düştüğünü ve CD4 lenfositsayısının arttığım göstermiştir. Çalışma 020 NRTI deneyimli hastalarda 24 haftada benzer aktiviteyigöstermiştir. Bu çalışmalarda efavirenz dozu günde 600 mg_t indinavir dozu ise efavirenz ile birliktekullanımda 8 saatte bir 1,000 mg ve efavirenz olmadan kullanıldığında 8 saatte bir 800 mg’dır.Nelfınavir dozu günde üç kez 750 mg’dır. Bu çalışmaların her birinde NRTT’lerin 12 saatte birverilen standart dozları kullanılmıştır.

Çalışma 006: çalışmaya girişte daha önce efavirenz, İamivudİn, NNRTI ve PI kullanmamış olmaları gereken 1266 hastada efavirenz + zidovudin + İamivudİn veya efavirenz + indinavir ile indinavir +zidovudin + lamivudini karşılaştıran randomizc, açık etiketli çalışma. Başlangıçtaki ortalama CD4hücre sayısı 341 hücre/mm³ ve başlangıçtaki ortalama HIV-RNA düzeyi 60,250 kopya/mL’ydi,Çalışma 006’nın en az 48 hafta süreyle çalışmaya devam eden 614 hastayı içeren bir alt gruptakietkililik sonuçlan Tablo 2’de gösterilmektedir. “Yanıt veren hastaların oranı” analizinde (çalışmayıtamamlamayanlar = başarısızlık analizi [NC = F]), çalışmadan herhangi bir nedenle erken ayrılanveya test ölçüm sınınnın üzerindeki bir ölçümden önce veya sonra eksik bir HIV-RNA ölçümübulunan hastalann eksik zaman noktalannda HIV-RNA’lan >50 kopya/mf veya > 400 kopya/mLolarak kabul edildi.

Tablo 2: Çalışma 006’nın etkililik sonuçları

a NC = F, çalışmayı tamamlamayanlar = başarısızlık, b GA: güvenlik aralığı,c S.E.M.: ortalamanın standart halası.

d EFV: efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir

Çalışma 006’nın 168 haftalık uzun süreli sonuçlan (160 hasta EFV +IDV tedavisiyle, 196 hasta EFV + ZDV + 3TC tedavisiyle ve 127 hasta IDV + ZDV + 3TC tedavisiyle çalışmayı tamamladı) HIVRNA < 400 kopya/mL ve HIV RNA < 50 kopya/mL olan hastaların oranları ve CD4 hücre sayısındabaşlangıca göre ortalama değişim bakımından yanıtın kalıcılığını ortaya koymaktadır.

ACTG 364 ve 020 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 3’te sunulmaktadır. Çalışma ACTG 364 NRTI’lerle tedavi edilen ancak Pİ’ler veya NNRTI’ler ile tedavi edilmeyen 196 hastayı dahil etti.Çalışma 020’ye NRTI’lerle tedavi edilen, ancak PİMer veya NNRTI’ler ile tedavi edilmeyen 327hasta dahil edildi. Hekimlerin çalışmanın başında hastalarının NRTI rejimini değiştirmelerine izinverildi. Tedaviye yanıt veren hasta oranları NRTI’lerde değişiklik yapılan hastalarda en yüksekti.

a NC=F çalışmayı tamamlamayanlar, başarısızlık

b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nükleozid revers transeriptaz İnhibitörü; NFV, nelfınavir.c GA, yanıt veren hasta oranının güvenlik aralığı,d S.E.M., ortalamanın standart hatası.

— yapılmadı.

Pediyatrik popülasyon: ACTG 382, NRTI deneyimli 57 pediyatrik hastada (3-16 yaş arası) devam eden, kontrollü olmayan bir çalışmadır ve nelfınavir (günde üç kez 20 - 30 mg/kg) ve bir veya dahafazla NRTI ile birlikte efavirenzin farmakokinetik Özelliklerini, antiviral aktivitesini ve güvenli liginikarakterize eder. Efavirenzin başlangıç dozu, 600 mg dozun eşdeğeridir (vücut ağırlığına dayanarakhesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldı). 48 haftada plazma HIV-RNA < 400kopya/mL olan hastaların yüzdesini hesaplayan NC = F analizindeki yanıt oranı %60 (%95 GA 47,72) ve plazma HIV-RNA < 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesİnden hesaplanan yanıt oranı%53’dür (GA 40, 66). Ortalama CD4 hücre sayısı başlangıca göre 63 ± 34.5 hücre/mm³ artmıştır.Yanıtın kalıcılığı erişkin hastalardakiyle benzerdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

iGenel özellikler

Emilim:

Doruk efavirenz plazma konsantrasyonlarına (1.6 - 9.1 mikroM) enfekte olmamış gönüllülere 100 mg’dan -1,600 mg’a kadar oral tekli dozlar uygulandıktan sonra 5 saatte ulaşıldı. C_maj;_E ve E A A’dadoza bağlı artışlar 1600 mg’a kadar dozlarda görüldü; artışlar, orantılı artıştan daha azdır ve bu,daha yüksek dozlarda emilimin azaldığım düşündürmüştür. Pik plazma konsantrasyonlarına kadargeçen zaman (3-5 saat) çoklu dozajdan sonra değişmemiştir ve kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına 6-7 günde ulaşılmıştır.

HIV enfeksİyonlu hastalarda kararlı durumda ortalama C_maks, ortalama C_mmve ortalama EAA günde 200 mg, 400 mg ve 600 mg dozlarında doğrusaldır. Günde bir kez 600 mg efavirenz alan 35 hastadakararlı durumdaki C_maks 12.9 ±3.7 mikroM (%29 ) [ortalama ± S.D. (% C.V.)], kararlı durumdakiC_m,n 5.6 ± 3.2 mikroM (%57) ve EAA 184 ± 73 mikroM saattir (%40 ).

Gıdaların etkisi: Enfekte olmamış gönüllülere uygulanan tekli 600 mg efavirenz film kaplı tabletlerinin EAA ve C_maks değerleri yüksek oranda yağ içeren bir öğünle verildiğinde açkenverilmesine göre sırasıyla %28 (%90 GA: %22 - 33) ve %79 (%90 GA: %58 - 102) artmıştır, (bkz.bölüm 4.4).

Dağılım:

Efavirenz başta albümin olmak üzere insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %99.5 - 99.75). En az bir ay süreyle günde bir kez 200 - 600 mg efavirenz alan HIV-1 enfeksİyonlu

• hastalarda (n = 9) beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonlar plazma konsantrasyonunun %0.26-%1.19’u arasındadır (ortalama %0.69). Bu oran, efavirenzin plazmada proteinlere bağlanmayan (serbest) fraksiyonuna göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir.

Bivotransformas yon:

İnsanlardaki çalışmalar ve insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar efavirenzin esas olarak sitokrom P450 sistemi tarafından hidroksiİlenmiş metabolİtlere dönüştüğünüve ardından bu hidroksillenmiş metabolitlerin glukuronidasyona uğradığını göstermiştir. Bumetabolitler esasen HlV-l’e karşı etkisizdir. İn vitro çalışmalar CYP3A4 ve CYP2B6’nın efavirenzmetabolizmasından sorumlu başlıca izozimler olduğunu ve efavirenzin P450 izozİmleri 2C9, 2C19ve 3A4’ü inhibe ettiğini göstermektedir. İn vitro çalışmalarda efavirenz yalnızca klinikte ulaşılanınçok daha üzerindeki konsantrasyonlarda CYP2D6 ve CYPlA2’yi inhibe etmiş ve CYP2ETİ inhibeetmemiştir.

Efavirenzin plazma düzeyi, CYP2B6 izoenziminin homozigot G516T genetik varyantına sahip olan hastalarda artabilir. Bu tip bir ilişkinin klinik sonuçları bilinmemektedir; ancak efavirenz ile ilişkiliadvers olayların sıklığı ve şiddetinde artış potansiyeli dışlanamaz.

Efavirenzin CYP3A4 ve CYP2B6’yı indüklediğİ ve bu yolla kendi metabolizmasında İndüksiyona yol açtığı gösterilmiştir. Bu durum bazı hastalar için klinik yönden önemli olabilir. Enfekte olmamışgönüllülerde 10 gün süreyle günde 200 - 400 mg çoklu dozlar, tekli doz uygulamasına kıyaslaöngörülenden daha düşük birikim (%22 - 42 daha düşük) ve daha kısa terminal yarılanma ömrüneyol açmıştır (bkz. eliminasyon). Efavirenzin UGTİAİ’İ indüklediğİ de gösterilmiştir. Raltegravire(bir UGT1 Al substratı) maruziyet efavirenz varlığında azalır (bkz. Bölüm 4.5, Tablo 1).

İn vitro veriler efavirenzin CYP2C9 ve CYP2C19’u inhibe ettiğini ortaya koysa da, efavirenz ile birlikte uygulandıklarında bu enzimlerin substratlanna in v/vo koşullarda maruz kalımların hemazaldığına hem de arttığına dair çelişkili raporlar alınmıştır. Eş zamanlı uygulamanın net etkisibelirsizdir.

Eliminasvon;

Efavirenz, görece uzun terminal yanlanma ömrüne sahiptir: tekli dozlardan sonra en az 52 saat ve çoklu dozlardan sonra 40 - 55 saat. Radyoizotopla işaretlenmiş efavirenz dozunun yaklaşık %14 -34’ü İdrarda tespit edilmiş ve %1’inden azı idrarla değişmemiş efavirenz olarak atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

£ Karaciğer bozukluğu: Bir tekli doz çalışmasında, şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf C) olan bir hastada yan ömür iki katma yükselmiştir; bu durum, çok daha yüksek birikim düzeyipotansiyeline işaret etmektedir. Bİr çoklu doz çalışmasında, hafif karaciğer bozukluğu (Child-PughSınıf A) olan hastalarda efavirenz farmakokinetiğinde kontrollere kıyasla anlamlı bir etki ortayakonmamıştır. Orta derecede veya şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child-Pugh Sınıf B veya C)efavirenz farmakokinetiğini etkileyip etkilemediğine dair yeterli veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet. ırk yaslılar

Sınırlı veriler kadınların yamsıra Asyalı ve Pasifik adalarında yaşayan kişilerde efavirenz maruz kalımının daha yüksek olabileceğini ileri sürse de, kadınlar ve bu kişilerde efavirenz tolerabilitesidaha düşük görünmemektedir. Yaşlılarda farmakokinetik çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasvon:

Efavirenzin 600 mg dozuna eşdeğer dozu alan, 49 pediyatrik hastada (vücut ağırlığına dayanarak hesaplanan beden büyüklüğüne göre düzeltme yapıldı) kararlı durumdaki C_mak_s 14.1 mikroM vekararlı durumdaki C_mm 5.6 mikroM ve EAA 216 mikroM saattir. Efavirenzin pediyatrik hastalardakia farmakokinetik özellikleri erişkinler ile benzerdir.

53. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Klasik genotoksisite testlerinde efavirenz için mutajenik veya klastojenİk etkiler gösterilmemiştir.

Efavirenz sıçanlarda fetal rezorpsiyonlara yol açmıştır. İnsanlardakine benzer plazma efavirenz konsantrasyonlarına yol açan dozların verildiği, efavirenz ile tedavi edilen makak maymunlarının 20fetus veya yeni doğmuş yavrusundan 3’ünde malformasyon gözlenmiştir. Bir fetusta anensefali vetek taraflı anoftalmi ile birlikte dilde sekonder büyüme, diğerinde mikrooftalmi ve üçüncü fetustadamak yarığı gözlenmiştir. Efavirenz ile tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda fetusmalformasyonları gözlenmemiştir.

önerilen dozun verildiği insanlardakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksek EAA değerlerine yol açan bir efavirenz dozunun 1 yıl veya daha uzun süre verildiği makak maymunlarında biliyerhiperplazi gözlenmiştir. Dozaj kesildikten sonra biliyer hiperplazi gerilemiştir. Sıçanlarda biliyerfibroz gözlenmiştir. Önerilen dozun verildiği insanlardakine kıyasla 4-13 kat daha yüksek plazmaEAA değerlerine yol açan dozlarda efavirenzi 1 yıl veya daha uzun alan bazı maymunlarda sürekliolmayan konvülsiyonlar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4,4.8).

Karsinojenite çalışmalarında dişi farelerde hepatik ve pulmoner tümörlerin insidansında artış görülürken, erkek farelerde görülmemiştir. Tümör oluşum mekanizması ve insanlar açısındanpotansiyel önemi bilinmemektedir.

Erkek farelerde, erkek ve dişi sıçanlarda karsinojenite çalışmaları negatiftir. İnsanlardaki karsinojenik potansiyeli bilinmemesine rağmen bu veriler ışığında efavirenzin klinik yararınıninsanlardaki potansiyel karsinojenik riskten fazla olduğu görülmektedir.