İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

Efavirenz 9000^fden fazla hastada çalışılmıştır. Kontrollü klinik çalışmalarda PI ve/veya NRTI’larla birlikte günde 600 mg efavirenz alan 1008 erişkin hastanın yer aldığı bir alt grupta en sık raporedilen, en az orta şiddette ve hastaların en az %5’inde görülen advers reaksiyonlar döküntü (%11.6),baş dönmesi (%8.5), bulantı (%8.0), baş ağrısı (%5.7), bitkinlikti (%5.5). Efavirenzle ilgili en kaydadeğer advers reaksiyonlar, döküntü ve sinir sistemi belirtileridir. Sinir sistemi semptomları genellikletedavi başlangıcından hemen sonra başlar ve ilk 2-4 haftadan sonra düzelir. Efavirenz ile tedaviedilen hastalarda Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme gibi şiddetli deri reaksiyonları;şiddetli depresyon, intiharla ölüm, psikoz benzeri davranış gibi psikiyatrik advers reaksiyonlar venöbetler rapor edilmiştir. STOCRİN’in yiyeceklerle birlikte uygulanması efavirenzin maruz kalımınıartırabilir ve advers reaksiyonların sıklığında artışa yol açabilir (bkz. bölüm 4.4).

Efavirenz içeren rejimlerin uzun süreli güvenlilik profilleri kontrollü bir çalışmada (006) değerlendirilmiştir. Çalışmada hastalar efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, ortalama süre 180hafta), efavirenz + indinavir (n-415, ortalama süre 102 hafta) veya indinavir + zidovudin +lamivudin (n=411, ortalama süre 76 hafta) almışlardır. Uzun süreli efavirenz kullanımı güvenliliğeilişkin yeni bir soruna neden olmamıştır.

b. Advers reaksiyonların listesi

Kombinasyon tedavisi için Önerilen dozda efavirenz kullanılan klinik çalışmalarda (n = 1,008) rapor edilen, tedavi rejimiyle en azından olası ilişkisi olan orta veya daha yüksek şiddette adversreaksiyonlar (araştırıcı atfına göre) aşağıda listelenmektedir. Ayrıca, pazarlama sonrasında efavirenziçeren antiretroviral tedavi rejimleriyle ilişkili olarak gözlenen advers reaksiyonlar italik yazıylalistelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde bildirilmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek(> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: aşın duyarlılık

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: hipertrigliseridemi*

Yaygın olmayan: hiperkolesterolemi*

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: anormal rüyalar, anksiyete, depresyon, uykusuzluk*

Yaygın olmayan: duygusal dengesizlik, saldırganlık, konftizyon durumu, öfori hali, halüsinasyon, mani, paranoya, psikozt*, intihara teşebbüs, intihar düşüncesi*

Seyrek: delüsyon% nevroz*, tamamlanmış intiha fi*

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: serebellar koordinasyon ve denge bozukluklarıf, dikkat dağınıklığı (%3.6), baş dönmesi (%8.5), baş ağnsı (%5.7), uyuklama (%2.0)*

Yaygın olmayan: ajitasyon, amnezi, ataksi, anormal koordinasyon, konvülziyonlar, anormal düşünceler*, titreme

Göz hastalıktan

Yaygın olmayan: bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıktan

Yaygın olmayan: kulak çınla ması fi, vertigo

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: sıcak basmasıt*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: abdominal ağrı, ishal, bulantı, kusma Yaygın olmayan: pankreatit

Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın: aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, gama-glulamı ltransferaz (üGT) artışı*

Yaygın olmayan: akut hepatit Seyrek: karaciğer yetmezliği**

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: döküntü (%11.6)*

Yaygın: pruritus

£ Yaygın olmayan: eritema multiforme, Stevens- Johnson sendromu*

S eyrek; fotoale rjik der mat iti

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: yorgunluk

*Ayrıntıiı bilgi İçin bkz. bölüm c. Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.

+*Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir; ancak sıklıklar 16 klinik çalışmadan elde edilen veriler kullanılarak belirlenmiştir (n=3,969).

Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası takip yoluyla tespit edilmiştir, ancak 16 klinik çalışmadaki efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ilaçla ilişkili olaylar olarak rapor edilmemiştir. "Seyrek" sıklıkkategorisi, Kısa Ürün Bilgileri (KÜB) Kılavuzuna (rev. 2, Eylül 2009) göre, bu klinik çalışmalarda efavirenzile tedavi edilen hastaların sayısı (n=3,969) göz önüne alınarak 0 olay İçin hesaplanan %95 güven aralığınınüst sınırı temel alınarak tanımlanmıştır.

c. Seçilen istenmeyen etkilerin açıklaması

Döküntü: Klinik çalışmalarda 600 mg efavirenz ile tedavi edilen hastaların %26’sı ve kontrol grubundaki hastaların %17’sinde döküntü görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların%18’inde deri döküntüsü ilaç ile ilişkili görülmüştür. Efavirenz ile tedavi edilen hastaların %1’indendaha azında şiddetli döküntü görülürken hastaların %1.7’si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.Eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu İnsidansı yaklaşık %0.1’dir.

Döküntü genellikle efavirenz tedavisine başlandıktan sonraki ilk iki halfada hafıf-orta derecede makülopopuler deri kabartıları şeklindedir. Hastaların çoğunda efavirenz tedavisinin devamındaki 1ay içerisinde döküntü problemi ortadan kalkar. Döküntü nedeniyle tedaviye ara veren hastalardaefavirenz tedavisi tekrar başlatılabilir. Efavİrenze tekrar başlanıldığında uygun antihistaminİkve/veya kortikosteroidlerin kullanılması önerilir.

Diğer NNRTI sınıfı antİretroviral ilaçlarla tedavinin durdurulduğu hastalarda efavirenz kullanımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Nevirapinden efavirenz tedavisine geçişin ardından rapor edilentekrarlayan döküntü oranlan, öncelikle yayınlanmış literatürden elde edilen geriye dönük kohortverilerine dayanmaktadır ve %13 ile %18 aralığında değişmektedir; bu oran, klinik çalışmalardaefavirenz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen oranla benzerdir. (Bkz. bölüm 4.4.)

Psikiyatrik semptomlar: Efavirenz ile tedavi edilen hastalarda ciddi psikiyatrik advcrs reaksiyonlar rapor edilmiştir. Kontrollü çalışmalarda belirli ciddi psikiyatrik olayların sıklığı şöyledir;

Efavirenz rejimi Kontrol rejimi

(1008 hasta) (635 hasta)

Daha önceden psikiyatrik bozukluk geçmişi olan hastalarda psikiyatrik advers reaksiyonların oluşma riski daha yüksek gibi görünmektedir ve görülme sıklıkları manik reaksiyon için %0.3’den, şiddetli

• depresyon ve intihar düşüncesi için %2.0’ye kadar değişmektedir. Pazarlama sonrası dönemde intihar sonucu ölüm, hezeyanlar ve psikoz-benzeri davranışlara ilişkin raporlar da alınmıştır.

Sinir sistemi semptomları: Kontrollü klinik çalışmalarda sıklıkla rapor edilen advers reaksiyonlara aşağıdakiler dahildir ancak bunlarla sınırlı değildir: Baş dönmesi, uykusuzluk, uyku hali, bozulmuşkonsantrasyon ve anormal rüyalar. Orta ve şiddetli derecede sinir sistemi semptomları hastaların%19.0’unda (%2.0 şiddetli) görülürken kontrol rejimi alan hastaların %9.0’unda (%1 şiddetli)görülmüştür. Yapılan klinik çalışmalarda efavirenzle tedavi edilen hastaların % 2’si sinir sistemisemptomları nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

Sinir sistemi semptomları genellikle tedavinin ilk bir ve ikinci günlerinde başlar ve genelde 2-4 hafta içinde son bulur. Enfekte olmayan gönüllülerde yapılan bir çalışmada örnek bir sinir sistemisemptomu için ortalama başlangıç zamanı doz verildikten 1 saat sonradır ve ortalama süresi 3 saattir.Sinir sistemi semptomları, muhtemelen efavirenzin plazma seviyesindeki artışa bağlı olarak (bkz.bölüm 5.2) efavirenz yiyeceklerle birlikte alındığında daha sık görülmektedir. İlacın gece yatmadanönce alınması bu semptomların tolere edilebilirliğini artırır ve tedavinin ilk haftalarında ve busemptomların devam ettiği hastalara önerilebilir (bkz. bölüm 4.2). Dozun azaltılması veya günlük£ dozun bölünerek verilmesinin fayda sağladığı gösterilmemiştir.

Uzun süreli verilerin analizi, 24 haftadan uzun tedavi sonrasında, efavirenz ile tedavi edilen hastalarda yeni başlayan sinir sistemi semptomları insidansımn genellikle kontrol kolundakilerebenzer olduğunu göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği: Önceden karaciğer hastalığı veya diğer tanımlanabilir risk faktörleri olmayan hastalardaki vakalar da dahil olmak üzere, karaciğer yetmezliğine ilişkin pazarlama sonrasıraporların çok azı, fiılmlnan seyirle karakterize edilmiş ve bazı vakalarda transplantasyona veyaölüme kadar progresyon göstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu: Kombine antİretroviral tedavinin (CART) başlangıcında şiddetli immün yetmezlik görülen HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçıenfeksiyonlara karşı inflamasyon reaksiyonu gelişebilir. Graves hastalığı gibi otoimmün bozukluklarda bildirilmiştir; ancak bozukluğun başlangıcına kadar süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviyebaşlandıktan birkaç ay sonra ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).

Lipodistrofı veya metabolik anormallikler, kombine antİretroviral tedavi HIV hastalarında periferal ve fasial subkutanöz yağların kaybı, intra-abdominal ve viseral yağlarda artma, meme hipertrofısi vedorsoservikal yağ akümülasyonu (bufalo hörgücü) dahil olmak üzere vücut yağlarının tekrardağılımı (lipodistrofı) ile ilişkilendirilmiştir.

Kombine antiretrovİral tedavi ile hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hİperlaktateml gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz: Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan veya uzun süreli kombine antiretrovİral ilaçlara (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları raporedilmiştir. Bu durumun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Lahoratuvar testi anormallikleri:

Karaciğer enzimleri: 600 mg efavirenzle tedavi edilen 1008 hastanın %3’ünde (006 çalışmasında uzun süreli tedaviden sonra %5-8’İnde) aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz(ALT) normal aralığın üst limitine kıyasla 5 kattan daha fazla yükselmiştir. Kontrol rejimleri alanhastalarda da benzer yükselmeler görülmüştür (uzun süreli tedaviden sonra %5). 600 mg efavirenzletedavi edilen tüm hastaların %4’ünde ve kontrol rejimleri ile (efavirenz tedavisi alan hastaların %7’sive uzun süreli tedaviden sonra kontrol gurubundaki hastaların %3’ü) tedavi edilen hastaların %1.5-2’sİnde gama glutamil transferaz (GGT) normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazlayükselmiştir. Efavirenz alan hastalardaki izole GGT yükselmeleri enzim indüksiyonuna bağlıolabilir. Uzun süreli çalışmada (006) her bir tedavi kolundaki hastaların %1’inde karaciğer veyabiliyer sistem bozuklukları nedeniyle tedaviye son verilmiştir.

Amilaz: Klinik çalışmanın 1008 hastadan oluşan alt grubunda, efavirenzle tedavi edilen hastaların %10’unda ve kontrol rejimleri alanların %6’sında serum amilaz seviyelerinde normal aralığın üstsınırından >1.5 kat daha fazla artış görülmüştür. Serum amilazındaki asemptomatik artışın klinikönemi bilinmemektedir.

Lipidler: Efavirenz alan enfekte olmamış bazı gönüllülerde total kolesterolde %10 - 20 artış gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda çeşitli efavirenz içeren rejimler uygulanan daha önce tedavialmamış hastalarda total kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliseridler 48 haftalık tedavi boyunca sırasıile %2U31, %23-34 ve %23-49 artmıştır. Total kolesterol/HDL-kolesterol oranı 5’ten büyük olanhasta oram aynı kalmıştır. Lİpid seviyelerindeki değişikliğin büyüklüğü tedavinin süresi veantiretrovİral rejimin diğer bileşenleri gibi faktörlerden etkilenebilir.

d. Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki istenmeyen etkiler genellikle erişkin hastalarla benzerdir. Döküntü çocuklarda daha sık bildirilmiştir (48 hafta boyunca efavirenz alan 57 çocuğun dahil olduğu bir klinik çalışmada döküntü%46 oranında bildirilmiştir ve ayrıca erişkinlere göre daha yüksek dereceli döküntü görülmüştür(çocukların %5.3’ünde şiddetli döküntü rapor edilmiştir). Çocuklarda efavirenz ile tedaviyehaşlamadan önce uygun antihistaminikler ile profılaksi düşünülebilir. Küçük çocuklarda sinir sistemisemptomlarının rapor edilmesi zor olsa da, bu semptomlar çocuklarda daha az sıklıkta ve geneldehafif şiddette görülmektedir. 57 çocuğun dahil olduğu çalışmada hastaların %3.5’inde çoğunluğu başdönmesi olmak üzere orta derecede sinir sistemi semptomlangörülmüştür. Çocukların hiçbirindeşiddetli semptomlar görülmemiş ve hiçbiri sinir sistemi semptomlarından dolayı tedaviyibırakmamıştır.

e. Diğer özel popülasyonlar

Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu olan hastalarda karaciğer enzimleri: Uzun süreli 006 çalışmasının veri tabanında, efavirenz içeren rejimler ile tedavi edilen (ortalama tedavi süresi 68hafta) 137 hasta ve kontrol rejimi ile tedavi edilen (ortalama tedavi süresi 56 hafta) 84 hasta taramadöneminde hepatit B (yüzey antijeni pozitif) ve/veya hepatit C (hepatit C antikoru pozitif)seropozitif olarak bulunmuştur. 006 çalışmasında, aym anda HIV ve Hepatit enfeksiyonu bulunanhastalarda ASTde normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazla yükselmeler efavirenz kolunda%13 hasta, kontrol kolunda %7 hastada ve ALT’de normal aralığın üst sınırından >5 kat daha fazlayükselmeler efavirenz kolunda %20 hasta ve kontrol kolunda %7 hastada gelişmiştir. Aynı anda HIVve Hepatit enfeksiyonu bulunan hastalardan efavirenz içeren rejimlerle tedavi edilenlerin %3’ü vekontrol grubundakilerden %2’si karaciğer bozukluklarından dolayı tedaviye devam etmemiştir (bkz.bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne(TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (’www.titck.eov.tr: e-posta: tufam@titck.eov.tr: tel: O 800 31400 08; faks: 0 312 218 35 99)