Uyarılar

Mevcut antiretroviral tedavilerin EIIV enfeksiyonunda tam kür sağlamadığı ve STRIBILD kullanımı sırasında cinsel temas veya kanla kontaminasyon yoluyla HIV’i başkalarınabulaştırma riskinin bulunduğu konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. HlV’in bulaşmasınıönlemek için uygun önlemler alınmaya devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

STRIBILD, HIV-1 enfeksiyonunun tedavisi için tam rejim olarak kullanılmak üzere endikedir ve diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. STRIBILD, Hepatit B virüsüenfeksiyonunun tedavisi için kullanılan ve tenofovir disoproksil (fumarat olarak), lamivudinveya adefovir dipivoksil içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Doğum kontrol gereklilikleri

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar en az 30 mcgetinilestradiol içeren ve progestajen olarak norgestimat içeren bir hormonal kontraseptif kullanmalı veya alternatif birgüvenilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.6). STRIBILD’innorgestimat dışında progestajenler içeren oral kontraseptiflerle birlikte uygulanmasıaraştırılmamıştır, bu nedenle kaçınılmalıdır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

STRIBILD veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalarHIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakınklinik gözetim altında tutulmalıdır.

Böbrek fonksiyonu üzerindeki etkileri

Emtrisitabin ve tenofovir, esasen glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyonun bileşimiyle böbreklerden atılır. Tenofovir disoproksil fumarat kullanımında böbrekyetmezliği, böbrek bozukluğu, kreatininde yükselme, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati(Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir disoproksil fumarat ile kobisistatın birlikte uygulanmasının, kobisistat olmadan tenofovir disoproksil fumarat içeren rejimlere kıyasla daha yüksek renal advers reaksiyonriskiyle ilişkili olup olmadığını belirlemek için şu anda veriler yetersizdir.

Daha önce tenofovir disoproksil fumarat tedavisini renal toksisite nedeniyle bırakan hastalar, tedavi kesildikten sonra etkiler geri dönmüş olsun veya olmasın STRIBILD ile tedaviedilmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

STRIBILD ile tedaviye başlamadan önce

Tüm hastalarda kreatinin klerensi hesaplanmalı ve idrar glukozu ve idrar proteini tayin edilmelidir. Kreatinin klerensi < 70 ml/dak. olan hastalarda STRIBILD başlanmamalıdır.Bir hasta için mevcut tedavi seçenekleri incelendikten sonra STRIBILD’in tercih edilen tedaviolduğu kabul edilmedikçe, kreatinin klerensi < 90 ml/dak olan hastalarda STRIBILDtedavisine başlanmaması önerilir.

STRIBILD ile tedavi sırasında

STRIBILD tedavisinin ilk yılında dört haftada bir ve ardından üç ayda bir kreatinin klerensi, serum fosfat, idrar glukozu ve idrar proteini izlenmesi önerilmektedir. Böbrek bozukluğuaçısından risk altında olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkatedilmelidir.

Kobisistat kreatininin tübüler sekresyonunu inhibe eder ve serum kreatininde hafif artışlara ve kreatinin klerensinde hafif düşüşlere neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). Serum kreatinindebaşlangıca göre 0.3 mg/dL (26.5 mcmol/dL) doğrulanmış artış görülen hastalar renal güvenlikaçısından yakından izlenmelidir.

STRIBILD alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 rnmol/1) olursa veya kreatinin klerensi < 70 ml/dak.’ya düşerse kan şekeri, kandaki potasyum ve idrardakiglukoz konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8). Bir hasta için bu kombinasyonun potansiyel faydasınıntedaviye devam etmenin olası risklerine ağır basacağı kabul edilmedikçe, tedavi alırkenkreatinin klerensi < 70 ml/dak. düzeyine düşen hastalarda STRIBILD tedavisinin kesilmesiönerilir. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamamasıdurumunda da Stribild tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Kreatinin klerensinin < 50 ml/dak. değerine düştüğü veya serum fosfat değerinin <1.0 mg/dL (0.32 mmol/1) düzeyine düştüğü doğrulanmış hastalarda (bu sabit dozlu kombinasyontabletiyle gereken doz aralığı düzeltmeleri yapılamayacağından) STRIBILD kesilmelidir (bkz.bölüm 4.2 ve 5.2).

Nefrotoksik tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanım

Eşzamanlı veya yakın zamanlı nefrotoksik tıbbi ürün kullanımında STRIBILD kullanımından kaçınılmalıdır, örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin,vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 (aldeslökin olarak da adlandırılır) (bkz. bölüm 4.5).STRIBILD ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonu haftadabir izlenmelidir. NSAİD ile eşzamanlı STRIBILD kullanımında da böbrek fonksiyonlarıhaftalık olarak izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fiımarat ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok non-steroidal antienflamatuvar ilaca (NSAID) başlandıktansonra akut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Stribild bir NSAID ile birlikteuygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Tedavi değişikliği

CYP2B6’yı yeterince metabolize edemeyen hastaların efavirenz tedavisinden STRİBİLD içeren rejime geçirilmesi sırasında efavirenz tarafından uzamış CYP3A indüksiyonu nedeniyledaha düşük elvitegravir maruziyeti riski vardır. Bu hastalarda tedavide STRIBILD’egeçtikten sonraki ilk ayda viral yükün izlenmesi önerilir.

Kemik etkileri

Faz 3 çalışması GS-US-236-0103’te, STRİBİLD grubunda (N = 54) kemik mineral yoğunluğunda (BMD) başlangıçtan 48. Haftaya kadar ortalama yüzde düşüşleri, lumbaromurgada (sırasıyla -%1.43 ve -%3.68) ve kalçada (sırasıyla -%2.83 ve -%3.77) ritonavirtakviyeli atazanavir (ATV/r) artı emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (FTC/TDF)grubuyla (N = 66) karşılaştırılabilir niteliktedir. GS-US-236-0102 ve GS-US-236-0103 Faz 3çalışmalarında, STRİBİLD grubunda 27 gönüllüde (%3.9); efavirenz/emtrisitabin/tenofovirdisoproksil fumarat (EFV/FTC/TDF) grubunda 8 gönüllüde (%2.3) ve ATV/r+FTC/TDFgrubunda 19 gönüllüde (%5.4) kemik kırıkları meydana gelmiştir.

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollübir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın BMD değerinde küçükazalmalar gözlenmiştir. Omurganın BMD değerindeki azalmalar ve başlangıca göre kemikbiyomarkerlerindeki değişiklikler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaanlamlı oranda daha fazladır. Kalçanın BMD değerindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bugrupta anlamlı oranda daha fazladır. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarakanlamlı kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır veya herhangi bir kanıt yoktur.

Kemik anormallikleri (nadiren kırıklara katkıda bulunan) proksimal renal tübülopatiyle ilişkilendirilebilir (bkz. bölüm 4.8). Kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa, uygunkonsültasyon yapılmalıdır.

HIV ve hepatit B veya C virüsü koenfeksiyonu olan hastalar

Antiretroviral tedavi alan kronik hepatit B veya C hastaları, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar açısından yüksek risk altındadır.

Hekimler, hepatit B virüsüyle (HBV) koenfekte olan hastalarda HIV enfeksiyonunun optimum yönetimi için mevcut HIV tedavi kılavuzlarına başvurmalıdır.

Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, bu tıbbi ürünlere ait ilgili Kısa Ürün Bilgilerine de başvurun. STRİBİLD hepatit B virüsü enfeksiyonunun tedavisindekullanılan tenofovir disoproksil (fumarat olarak), lamivudin veya adefovir dipivoksil içerendiğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

HIV ve HBV ile koenfekte hastalarda STRİBİLD tedavisinin kesilmesi, hepatitte şiddetli akut kötüleşmelerle ilişkilendirilebilir. STRIBILD’i bırakan HIV ve HBV ile koenfekte hastalar,tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibiaçısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekligörülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrasıhepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesiönerilmez.

Karaciğer hastalığı

Altta yatan önemli karaciğer bozuklukları bulunan hastalarda, STRIBILD’in güvenilirliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olanhastalarda araştırılmamıştır. Elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin farmakokinetiği ortaşiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmıştır. STRIBILD, şiddetli karaciğeryetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır. Hafif (Child-Pugh Sınıf A)veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda STRIBILD içindoz ayarlaması yapılması gerekmez (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastalarda, antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonuanormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göreizlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye araverilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Laktik asidoz

Nükleozid analoglarının kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. İlk semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) benign sindirim semptomları(bulantı, kusma ve karın ağrısı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunumsemptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflıkdahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veyaböbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonraortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları iletedaviye son verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı ve hepatosteatoz açısından bilinen diğer risk faktörleri (belirli tıbbi ürünler ve alkol dahil) olan hastalara (özellikle obez kadınlar)nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfainterferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da özel bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofi

HIV’li hastalarda KART, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Mekanizma hakkındaki bilgieksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptazinhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofiriski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlıfaktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yenidendağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidlerive kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekildetedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilgilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardan eldeedilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudinegöre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin daha düşük olduğunugöstermektedir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon rapor edilmiştir.Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolikbozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayanbazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir.Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn uteroolarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutulusal antiretroviral tedavi kullanım önerilerini etkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

KART tedavisinin uygulamaya koyulması sırasında, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya artık fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar birreaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine nedenolabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, tedavinin (KART) başlatılmasından sonra ilk birkaçhafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralizeve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisini içerir.Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıcakadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydanagelebilmektedir.

Osteonekroz

Etiyoloj isinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli

immünosüpresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya CART’ye uzun sürelimaruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Hastalara eklemde sızı ve ağrı, eklemdesertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Yaşlılar

65 yaşın üzerindeki hastalarda STRIBILD’e ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalarSTRIBILD ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Yardımcı maddeler

STRIBILD, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar butıbbi ürünü almamalıdır.

Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yetisi üzerindeki etkileriyle ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, STRIBILD tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusundabilgilendirilmelidir.