5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik özellikler

Farmakoterapötik grup: Opioid bağımlılığında kullanılan ilaçlar ATC kodu: N07B C51

Etki mekanizması:

Buprenorfin beyindeki ^ (mü) ve k (kappa) reseptörlerine bağlanan bir parsiyel opioid agonist/antagonistidir. Opioid idame tedavisindeki aktivitesi, ^ reseptörlerindeki özelliklerinin yavaş bir şekilde geri dönüşümlü olmasına bağlanmaktadır; bu uzun bir dönem içerisinde, bağımlı hastaların madde ihtiyacını minimize edebilir.

Opioid bağımlısı kişilerde yürütülen klinik farmakoloji çalışmaları sırasında, opioid agonisti tavan etkileri gözlenmiştir.

Nalokson, ^ (mü)-opioid reseptörlerinin bir antagonistidir. Nalokson, opioid yoksunluk tablosu geçirmekte olan hastalara oral yoldan ya da dilaltından olağan dozlarda uygulandığında, hemen hemen tamamen ilk geçiş metabolizmasına uğradığından, farmakolojik etki göstermez ya da gösterdiği etki çok küçük olur. Ancak, opioid bağımlısı kişilere intravenöz yoldan uygulandığında, SUBOXONE 8 mg/2 mg’mın içindeki nalokson belirgin opioid antagonisti etkiler ve opioid yoksunluğu oluşturur, böylelikle intravenöz kötüye kullanımdan vazgeçirir.

Klinik etkinlik:

SUBOXONE 8 mg/2 mg’mın etkinlik ve güvenilirlik verileri, esas olarak, 1 yıl süreli bir klinik araştırmadan elde edilmiştir; bu çalışma, SUBOXONE 8 mg/2 mg, buprenorfin ve plasebo tabletleri arasında 4 hafta süreli bir randomize çift kör karşılaştırma ve bunu izleyen 48 haftalık SUBOXONE 8 mg/2 mg güvenilirlik çalışmasından oluşmuştur. Bu araştırmada 326 eroin tutkunu olgu, günde 16 mg SUBOXONE, günde 16 mg buprenorfin ya da plasebo tablet almak üzere rasgele yöntemle yerleştirilmiştir. Aktif tedavi kollarına randomize edilen olgularda doz uygulaması, 1. gün bir buprenorfin 8 mg tablet ile başlatılmış, bunu 2. gün 16 mg buprenorfin (8 mg’lık iki tablet) izlemiştir. Üçüncü gün, SUBOXONE 8 mg/2 mg almak üzere randomize edilenler, kombinasyon tabletine geçiş yapmışlardır. Olgular doz uygulaması ve etkinlik değerlendirmeleri için, klinikte günlük olarak izlenmiştir. (Pazartesi’den Cuma’ya). Hafta sonları için eve götürülecek ilaç dozları verilmiştir. Çalışmadaki primer karşılaştırma, buprenorfin ve SUBOXONE 8 mg/2 mg’mın plaseboya karşı etkinliklerinin tekil olarak değerlendirilmesiydi. Haftada üç kez alınan ve çalışma dışı opioidler için negatif olan idrar örneklerinin yüzdesi, hem plaseboya kıyasla SUBOXONE 8 mg/2 mg (p < 0.0001), hem de plaseboya kıyasla buprenorfin (p < 0.0001) için istatistiksel olarak daha yüksekti.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Buprenorfin Emilim:

Buprenorfin oral yoldan alındığında, ilk geçiş metabolizmasına girer ve ince bağırsaklar ve karaciğerde N-dealkilasyon ve glukurokonjugasyona uğrar. Bu tıbbi ürünün oral yoldan kullanımı bu nedenle uygun değildir.

Doruk plazma konsantrasyonlarına, dilaltı uygulamadan 90 dakika sonra ulaşılır. Plazma buprenorfin düzeyleri, dilaltı SUBOXONE 8 mg/2 mg dozu ile artmaktadır. Buprenorfinin Cmaks ve EAA değerlerinin ikisi de, artan doz ile birlikte yükselir (4-16 mg aralığında), ancak bu yükselme, doz ile orantısal bir artıştan daha küçüktür.

Dağılım:

Buprenorfin absorpsiyonunu hızlı bir dağılım fazı izler (dağılım yarı ömrü 2 ile 5 saat). Metabolizasyon;

Buprenorfin 14-N-dealkilasyon ve ana molekül ile dealkile metabolitin glukurokonjugasyonu yoluyla metabolize olur. Klinik veriler, buprenorfinin N-dealkilasyonundan CYP3A4’ün sorumlu olduğunu doğrulamaktadır. N-dealkilbuprenorfin zayıf intrinsik aktivite gösteren bir ^ (mü)-opioid agonistidir.

Eliminasyon;

Buprenorfinin eliminasyonu bi- ya da tri-exponensiyal bir süreçtir ve plazmadan eliminasyon yarı ömrü ortalama 32 saattir.

Buprenorfin glukurokonjuge metabolitlerin biliyer ekskresyonuyla feçesten elimine edilir (%70), kalan miktar idrar yoluyla elimine edilir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Buprenorfin önerilen doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir. Herhangi bir birikim olmaz.

Nalokson Emilim;

Oral uygulamayı izleyerek, nalokson plazmada güçlükle saptanabilir düzeydedir; SUBOXONE dilaltı uygulamasından sonra, plazma nalokson konsantrasyonları düşüktür ve hızla azalır.

Dağılım;

İntravenöz uygulamayı izleyerek, nalokson hızla dağılır (dağılım yarı ömrü ~ 4 dakika). Metabolizasyon;

Nalokson, başlıca glukuronid konjugasyonuyla karaciğerde metabolize olur ve idrarla atılır. Eliminasyon;

Naloksonun plazmadaki ortalama eliminasyon yarı ömrü 1.2 saattir. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Nalokson önerilen doz aralığında doğrusal farmakokinetik gösterir. Herhangi bir birikim olmaz.

Özel popülasyonlar:

Geriyatrik: Yaşlı hastalara ilişkin farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği: Renal eliminasyon, SUBOXONE 8 mg/2 mg’mın total klerensinde göreceli olarak küçük bir rol (~%30) oynamaktadır. Böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz modifikasyonu gerekli değildir, ama şiddetli böbrek yetmezliği olan (KLkr < 30 ml/dk) hastalara uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Buprenorfin ve nalokson kombinasyonu hayvanlardaki akut ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında araştırılmıştır (sıçanlarda 90 güne kadar). Toksisitenin sinerjik bir artışı gözlenmemiştir. İstenmeyen etkiler, opioid agonistik ve/veya antagonistik maddelerin bilinen farmakolojik aktiviteleri temelinde ortaya çıkan etkilerdir.

Buprenorfin hidroklorür ve nalokson hidroklorür kombinasyonu (4:1) bir bakteriyel mutasyon çalışmasında (Ames testi) mutajen değildi ve insan lenfositlerindeki bir in vitro sitogenetik tayin çalışmasında ya da sıçanlardaki bir intravenöz mikronukleus testinde klastojen değildi.

Buprenorfin:naloksonun (oran 1:1) oral yoldan uygulandığı üreme çalışmalarında, sıçanlarda embriyoletalitenin tüm dozlarda, maternal toksisite varlığında ortaya çıktığı gösterilmiştir. İncelenen en düşük doz, mg/m2 temelinde hesaplanan maksimum insan terapötik dozlarının, buprenorfin için aynısını ve nalokson için 5 katını temsil etmekteydi. Tavşanlarda anne için toksik dozlarda gelişimsel toksisite gözlenmiştir. Ayrıca, ne sıçanlarda ne de tavşanlarda teratoj eni site gözlenmiştir. SUBOXONE 8 mg/2 mg ile bir peri-postnatal çalışma yürütülmemiştir; ama, gestasyon ve laktasyon sırasında oral yoldan yüksek dozlarda maternal buprenorfin uygulaması, doğumda güçlük (buprenorfinin sedatif etkisine bağlı olarak mümkün), neonatal sıçanlarda yüksek neonatal mortalite ve bazı nörolojik fonksiyonların gelişmesinde hafif gecikme (yüzeyden doğrulma refleksi ve ürkme yanıtı) ile sonuçlanmıştır.

SUBOXONE 8 mg/2 mg’mın sıçanlarda 500 ppm ya da daha yüksek doz düzeylerinde diyetetik yolla uygulanması, dişi konsepsiyon oranlarındaki azalma ile gösterildiği şekilde, fertilitede azalmaya yol açmıştır. 100 ppm düzeyindeki diyetetik bir doz (EAA temelinde, 24 mg’lık SUBOXONE 8 mg/2 mg insan dozundaki buprenorfinin yaklaşık 2.4 katı tahmini temas; sıçanlardaki nalokson plazma düzeyleri saptama sınırının altındaydı), dişilerde fertilite üzerinde advers etki göstermiştir.

SUBOXONE 8 mg/2 mg ile sıçanlarda, 7, 30 ve 120 mg/kg/gün dozlarında bir karsinojenisite çalışması yürütülmüş; bu dozlar mg/m2 bazında hesaplanan 16 mg’lık bir insan günlük dilaltı dozu temelinde 3 ile 75 kat daha fazla temasa karşılık gelmiştir. Tüm doz gruplarında, selim testiküler interstisyel (Leydig) hücreli adenoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar gözlenmiştir.