5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pnömokokal aşılar ATC kodu: J07AL2

Epidemiyolojik veriler

Aşıda bulunan 10 pnömokkal serotip, 5 yaşın altındaki çocuklarda invazif pnömokokal hastalıklarda yaklaşık %56 ila %90’ını kapsayan Avrupa’daki major hastalık etkeni serotipleri temsil etmektedir. Bu yaş grubunda, 1, 5 ve 7F serotipleri incelenen ülkelere ve incelenen zaman aralıklarına göre invazif pnömokok hastalıklarının %3.3 ile %24.1’ini oluşturur.

Akut otitis media (AOM) farklı etiyolojilerle yaygın bir çocukluk hastalığıdır. AOM’nin klinik evrelerinin en az %60-70’inden bakterilerin sorumlu olduğuna inanılmaktadır. Streptococcus pneumoniae ve tiplendirilemeyen Haemophilus influenzae (NTHi) bütün dünyada bakteriyel akut otitis medianın en yaygın nedenleridir.

1. İnvazif ppnömokokal hastalık (sepsis, menenjit, bakteriyemik pnömoni ve bakteremi dahil)

SYNFLORIX’in invazif pnömokokal hastalığa (IPD) karşı koruyucu etkinliği henüz incelenmemiştir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından önerildiği üzere, invazif pnömokokkal hastalığa karşı potansiyel etkinlik değerlendirmesi SYNFLORIX ve daha önce koruyucu etkinliği değerlendirilmiş olan diğer pnömokok konjuge aşısı (7-valan içeren aşı) ile ortak bulunan yedi serotipe karşı immun yanıtların karşılaştırılmasına dayanır. SYNFLORIX içeriğinde bulunan ilave üç serotipe immun yanıt ayrıca değerlendirilmiştir.

7-valanlı aşı ile yapılan birebir karşılaştırmalı çalışmalarda, SYNFLORIX’e verilen immün yanıtın eşit etkinliği ELISA ile ölçülmüş ve 6B ile 23F dışındaki bütün serotipler için gösterilmiştir (gruplar arasındaki farklılığın %96.5 CI [güven aralığının] üst sınırı >%10) (Tablo 1). 6B ve 23F serotipleri için 2, 3 ve 4. aylarda aşılanan infantların sırasıyla %65.9 ve %81.4’ü SYNFLORIX’in üçüncü dozundan bir ay sonraki antikor eşiğine (0.20 mikrogram/mL) ulaşırken 7-valanlı aşının üç dozu sonrasında bu oranlar sırasıyla %79.0 ve %94.1 bulunmuştur. Bu farklılıkların klinik anlamı bilinmemektedir.

SYNFLORIX için invazif pnömokokal hastalığa (IPD) karşı etkinlik, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından tanımlanan immünolojik kriterler baz alınarak değerlendirilmiştir.

SYNFLORIX’in 5 yaşın altındaki aşılanmış çocuklarda IPD üzerindeki doğrudan etkisi, ruhsatlı 7-valan pnömokokal konjuge aşısının vaka kontrollü bir çalışmada serotipe özgü etkinliği, karşılaştırma için >0.2 mikrogram/mL (ELISA) ve >8 (OPA) % cevapları baz alınarak SYNFLORIX ile aydınlatılan 7-valan pnömokokal konjugat aşıya bağlı serotipe özgü immün cevaplar ve her aşının bağıl oranarı ve bağımsız ülkelerde bir IPD sebebi olarak aşıya bağlı serotipler dikkate alınarak değerlendirilir.

SYNFLORIX’in IPD üzerindeki doğrudan etkisi Avrupa ülkeleri arasında değişkenlik gösterir ve aşıdaki serotiplerin sebep olduğu IPD oranına bağlı olarak %56 ile %88 aralığında olacağı tahmin edilir.

SYNFLORIX içeriğindeki ilave üç serotip (1, 5 ve 7F) için eşik değerlere ulaşan aşılananların yüzdesi sırasıyla %97.3, %99.0 ve %99.5’tir ve bu değerler en az ortak 7 serotipe karşı 7-valanlı aşının yanıtı (%95.8) kadar iyidir.

Tablo 1: 3. dozdan bir ay sonra antikor konsantrasyonlarının >0.20 mikrogram/mL olduğu kişilerin yüzdeleri bakımından 7-valanlı aşı ile SYNFLORIX arasında yapılan karşılaştırmalı analiz

Ortak olan 7 serotipe karşı SYNFLORIX tarafından ortaya çıkarılan post-primer antikor geometrik ortalama konsanrasyonları (GOK), 7-valan içeren aşı tarafından ortaya çıkarılanlardan daha düşüktür. Rapel öncesi GOK değerleri (son primer dozdan 8-12 ay sonra) genel olarak her iki aşı için de benzer bulunmuştur. Rapel dozundan sonra ise SYNFLORIX tarafından ortaya çıkarılan GOK değerleri ortak serotiplerin çoğu için 7-valan içeren aşıdan daha düşük bulunmuştur.

Aynı çalışmada, SYNFLORIX’in aşıdaki bütün serotipler için fonksiyonel antikorlar oluşturduğu gösterilmiştir. Ortak olan bu 7 serotipin her biri için SYNFLORIX ile aşılananların %87.7-100’ü ve 7-valan içeren aşı ile aşılananların da %92.1-100’ü üçüncü dozdan bir ay sonra >8 değerinde bir OPA titresine ulaşmıştır. OPA titresi >8 olan kişilerin yüzdesi bakımından her iki aşı arasındaki farklılık 6B ve 23F de dahil olmak üzere ortak bütün serotipler için <%5 tir. SYNFLORIX tarafından ortaya çıkarılan post-primer ve post-rapel OPA antikor geometrik ortalama titreleri (GOT), 19F serotipi haricindeki paylaşılan 7 serotip için 7-valanlı aşının ortaya çıkardıklarından daha düşüktür.

1, 5 ve 7F serotipleri için >8 lik bir OPA titresine ulaşan SYNFLORIX aşılarının yüzdeleri primer aşılama turundan sonra sırasıyla %65.7, %90.9 ve %99.6 bulunurken rapel dozu sonrasında %91.0, %96.3 ve %100 bulunmuştur. Serotip 1 ve 5 için OPA yanıtları, diğer serotiplerin her biri için verilen yanıtlardan daha düşüktür. Koruyucu etkinliği açısından bu bulguların etkisi bilinmemektedir. 7F serotipine verilen yanıt, her iki aşıda da ortak olan yedi serotiple aynı aralıktadır.

Yaşamın ikinci yılında dördüncü bir dozun (rapel) uygulanması, aşıda bulunan 10 serotip için ELISA ve OPA ile ölçüldüğü üzere anamnestik bir antikor yanıtı ortaya çıkarmıştır ki bu da üç dozluk birincil uygulamanın ardından bir bağışıklık hafızasının indüklendiğini gösterir.

2. Akut Otitis Media (AOM)

Çek Cumhuriyeti ve Slovakya’da yürütülen geniş, randomize, çift-kör Pnömokok Otitis Media Etkinlik Çalışmasında (POET), 4968 infanta SYNFLORIX’in 10 serotipini (etkinliği gösterilmemiş olan serotip 3 ile birlikte) içeren 11-valan araştırma aşısı (11Pn-PD) veya bir kontrol aşısı (hepatit A aşısı) 3, 4, 5 ve 12-15 aylık aşılama programına göre uygulanmıştır.

Aşı-serotipi AOM ataklarının ilk kez ortaya çıkmasına karşı 11Pn-PD aşısının etkinliği %52.6 (%95CI: 35.0; 65.5) bulunmuştur. İlk AOM epizoduna karşı serotip spesifik etkinlik serotip 6B (%86.5, %95 CI: 54.9; 96.0), 14 (%94.8, %95 CI: 61.0; 99.3), 19F (%43.3, %95 CI:6.3; 65.4) ve 23F (%70.8, %95 CI: 20.8; 89.2) için gösterilmiştir. Aşının diğer serotipleri için AOM vakalarının sayısı herhangi bir etkinlik çıkarımı yapabilmek için çok kısıtlıdır. Herhangi bir pnömokok serotipinden kaynaklanan bütün AOM ataklarına karşı etkinlik %51.5’tir (%95 CI: 36.8; 62.9). Bu çalışmada, aşıda bulunmayan serotiplerden veya diğer patojenlerden kaynaklanan AOM insidansında herhangi bir artış görülmemiştir. Etiyolojiye bakılmaksızın otitis media’nın klinik ataklarından herhangi birisine karşı öngörülen aşı etkinliği %33.6 bulunmuştur (%95 CI: 20.8; 44.3).

SYNFLORIX’in fonksiyonel aşı yanıtı (OPA) ile POET’de kullanılan 11-valanlı formülasyonun immünolojik bağlantıları baz alındığında SYNFLORIX’in pnömokok AOM’a karşı benzer bir koruyucu etkinlik sağlaması beklenmektedir.

3. İlave immünojenite verileri

Avrupa, Şili ve Filipinler’de yapılan toplam sekiz çalışmada, farklı aşı programlarına göre (610-14 hafta, 2-3-4, 3-4-5 veya 2-4-6 ay) göre üç doz primer seri sonrası SYNFLORIX’m immünojenitesi değerlendirilmiştir. Altı klinik çalışmada 1976 hastaya dördüncü bir doz (rapel) daha uygulanmıştır. Genel olarak, her ne kadar 2-4-6. aylarda uygulanan rejimde daha yüksek immün yanıtlar alınsa da çeşitli rejimlerde benzer bir aşı yanıtı gözlenmiştir.

3-dozlu primer rejime ek olarak, SYNFLORIX’in immünojenitesi, 6 aylıktan küçük kişilerde 2 doz primer aşılama ile değerlendirilmiştir. Her ne kadar >20 mikrogram/mL (ELISA) antikor konsantrasyonları bulunan kişilerde anlamlı herhangi bir etki görülmese de, 3-doz primer aşı uygulanan kişilerle karşılaştırıldığında 2-doz primer aşı uygulanan kişilerde bazı serotipler için >8 lik OPA titresine sahip olan kişilerin daha düşük bir yüzdede olduğu gözlenmiştir. Genele bakıldığında, 11 aylıkken uygulanan rapele kadar immün yanıtın devam etmesi gibi post-primer ELISA antikor GOK değerleri ve OPA GOT değerleri 2 doz primer aşı uygulanan grupta daha düşüktür. Bazı serotipler için >8 OPA titreli kişilerin 2 dozlu rejimde halen daha düşük bir yüzde ile görülmelerine rağmen her iki aşı programında da immünolojik başlangıcı gösteren bir rapel yanıtı alınmıştır. İki-doz primer aşı rejimi sonrası daha düşük post-primer ve post-rapel immün yanıtlarının klinik sonuçları bilinmemektedir. Optimal koruma için 3-dozlu primer aşı rejimi önerilmektedir.

Bir klinik çalışmada, 7-11 aylık ve 12-23 aylık çocuklardaki aşılamalar değerlendirilmiştir. 711 aylık grupta çocuklara 2 primer doz ve yaşamlarının ikinci yılında da bir rapel doz uygulanmıştır. Bu yaş grubunda SYNFLORIX’in rapel dozu sonrasındaki immün yanıtlar, yaşamın 6. ayından önce 3 doz primer aşı uygulanmış olan infantlara yapılan rapel doz sonrasında görülenlere benzerdir.

12-23 aylık çocuklarda SYNFLORIX’in iki dozu sonrasında ortaya çıkan immün yanıt, infantlara 3 doz uygulandıktan sonra ortaya çıkan yanıtla benzerdir; bunun istisnaları 18C ve 19F’dir ki bunlara verilen yanıt 12-23 aylık çocuklarda daha yüksektir. 12-23 aylık çocuklarda iki doz sonrası uygulanacak bir rapel doza ihtiyaç olup olmadığı gösterilememiştir.

Antikorları uzun süreli persistansı, infantlara primer aşı serilerinin ve rapelin uygulanmasından sonra veya daha büyük çocuklara da primer iki doz uygulanmasından sonra değerlendirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesinin geleneksel çalışmalara dayanarak, SYNFLORIX için temsili 11-valan aşı formülasyonu ile çalışmalar göstermiştir ki insanlar için hiçbir özel risk/tehlike içermemektedir.