5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer öksürük ve soğuk algınlığı preparatları ATC Kodu: R05X

Parasetamol

Analjezik ve antipiretik etkilere sahiptir. Parasetamolün kesin etki mekanizması bilinmemektedir. Parasetamol bir para-aminofenol türevidir. Analjezik ve antipiretik etkisinin yanı sıra zayıf antienflamatuvar etkisi vardır. Analjezik etkisini esas olarak SSS üzerinde prostaglandin sentezini inhibe ederek, aynca, periferik olarak ağrı impulslannın oluşumunu bloke ederek gösterir. Antipiretik etkisini ise, deride kan akışının artışı, terleme ve ısı kaybına neden olan periferik vazodilatasyon oluşturmak üzere hipotalamustaki termoregülasyon merkezi üzerindeki etkisi yoluyla gerçekleştirdiği düşünülmektedir. Bu santral etki olasılıkla hipotalamustaki prostaglandin sentezinin inhibisyonu sonucu oluşur.

Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır fakat sadece zayıf anti-enflamatuvar özellikler gösterir. Bu durum; enflamatuvar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksitler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin paracetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir.

Psödoefedrin

Doğrudan veya dolaylı sempatomimetik aktivite gösteren bir üst solunum yolu dekonjestanıdır. Efedrinin stereoizomeridir, benzer etki göstermesine rağmen SSS üzerindeki etkileri ve vazopressör yan (istenmeyen) etkileri önemli ölçüde azdır. Solunum yolu mukozası üzerindeki alfa-adreneıjik reseptörler üzerinden vazokonstriksiyon yoluyla dekonjestan etki gösterir. Bronkospazmların rahatlatılması, bronş mukozasının dekonj esyonunun sağlar, solunum yollarında oluşan hiperemi, ödem ve nazal konjesyonu azaltır. Ayrıca, sinüs sekresyonunun drenajı artabilir ve östaki borusundaki tıkanıklığı giderebilir.

Psödoefedrin, sistolik kan basıncının yükseltilmesinde ve taşikardi yaratılmasında efedrinden önemli oranda daha az etkilidir ve merkezi sinir sisteminin uyarılmasında da etkisi daha düşüktür. Psödoefedrin, 4 saat süren dekonjestan etkisine 30 dakika içinde ulaşır.

Dekstrometorfan

Kuru öksürüğe (tahriş öksürüğü) karşı etkilidir.

Dekstrometorfan hidrobromür, opioid olmayan, öksürüğü santral sinir sistemindeki etkisiyle baskı altına alan (antitussif) ilaçlardandır. Etki mekanizmasını medulla oblangatada bulunan üzerindeki öksürük merkezi üzerinde gösterir ve etkisi öksürük refleksinin, santral sinir sistemi reseptörlerinin duyarlılık eşiğini artırarak inhibisyonu şeklindedir ve ekspektoran etkisi yoktur. 10-20 mg’lık tek bir oral dekstrometorfan dozu 1 saat içinde antitussif etkisini gösterir ve etkisi en az 4 saat sürer.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Parasetamol

Emilim:

Gastrointestinal sistemden hızla emilir. Oral uygulamadan sonra 0.5-1.5 saat içinde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Dağılım:

Vücut sıvılarında çok hızlı bir dağılım gösterir. 0.8-1.0 1/kg’lık dağılım hacmi sayesinde ilacın dokulara dağılımının da uygun şekilde gerçekleştiği öngörülebilir. Terapötik dozlarda plazma proteinlerine bağlanma düşüktür veya daha az bağlanır.

Biyotransformasvon:

Karaciğerde metabolize olur ve esas olarak idrarla atılır. Oral uygulamayı takiben plazma yanlanma ömrü 1.5-2.5 saattir. Parasetamolün plazma proteinine bağlanması düşüktür.

Atılım:

Parasetamolün %80’i 24 saat içinde elimine edilir. Eliminasyon karaciğer ve böbrek hasarı olan kişilerde gecikmelidir. Karaciğerde enzimatik transformasyondan sonrasında, parasetamol glukuronik asit ve sülfürik asit konjugatları oluşturarak karaciğer tarafından elimine edilir. İlacın % 1- %3’ü değişime uğramaksızın idrarla atılır.

Psödoefedrin

Emilim:

Oral uygulama sonrasında barsaktan emilimi hızlı ve tamdır.

Dağılım:

Hem kan-beyin hem de plasenta engellerinden geçmektedir. Psödoefedrinin görünen dağılım hacmi (Vd/F) yaklaşık 2.8 1/kg’dır

Biyotransformasvon:

Karaciğerde hemen hemen hiç biyotransformasyona uğramaz. Özellikle de monoaminooksidaz tarafından metabolizması söz konusu değildir. Bazı vakalarda %90’ı aşan oranlarda değişmeden idrarla atılır. Psödoefedrinin plazma yarılanma ömrü (tı/2) yaklaşık 5.5 saattir. Erkeklerde psödoefedrin çok az metabolize olur, yaklaşık %90’ı değişmeden idrarla atılır. Yaklaşık %1’i karaciğerde metabolize olur, N- demetilasyon ile norpsödoefedrine dönüşür.

Atılım:

Eliminasyon yarılanma ömrü 5.6-6.0’lık bir idrar pH’sında 5-8 saat olarak ölçülürken, pH 8.0’da 9-15 saat olarak bulunmuştur.

Psödoefedrin ve metaboliti idrar ile atılır; dozun % 55 ile % 90’ı herhangi bir değişikliğe uğramadan atılır. Psödoefedrinin görünen total vücut klerensi (Cl/F) 7.5 ml/dak/kg’dır. Sabit eliminasyon hızı yaklaşık 0.13sa-rdir. İdrar asitlendiğinde psödoefedrinin idrar ile dışarı atılma hızı artar. Bunun tersine, idrar pH’ı arttıkça, idrar ile dışarı atılma hızı azalır. Böbrek yetmezliği psödoefedrinin plazma düzeylerini artıracaktır.

Zayıf bir temelde, böbrekten atılım düzeyi idrarın pH’ına bağlıdır. Düşük idrar pH’ında, tübüler geri emilim minimaldir ve idrar akış hızı ilacın klerensini etkilemez. Yüksek pH’da (>7.0), psödoefedrin yaygın şekilde renal tübülde geri emilir ve renal klerens idrar akış hızına bağlıdır.

Dekstrometorfan

Emilim:

Biotransformasyonu çok hızlı gerçekleşir. Dekstrometorfan metabolizmasındaki bireysel farklılıklar nedeniyle, farmakokinetik değerleri oldukça değişkendir. Terapötik dozların oral kullanımı sonrasında metabolize olmamış ilacın plazma konsantrasyonu çok düşük seyrettiğinden (<0.01 mikrogram/ml), ilacın yarılanma-ömrü tam olarak ölçülemez. Levometorfana metabolizması söz konusu değildir. Ana metabolit olan dekstrometorfan, 15 dakika içinde kanda saptanabilir ve 1-2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. 20 mg dekstrometorfan dozunun alınmasını takiben sağlıklı gönüllülerde, uygulamadan 2,5 saat sonra Cmaks litrede <1 mikrogramdan 8 mikrograma değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Dokulardaki dağılımı hızlıdır. Plasenta engelinden geçer.

Biyotransformasvon:

Dekstrometorfan oral alımı takiben karaciğerde hızlı ve geniş ölçüde ilk geçiş metabolizmasına uğrar. İnsan gönüllülerde genetik olarak kontrol edilen o-demetilasyon dekstrometorfan farmakokinetiğinin başlıca determinantıdır. Bu oksidasyon sürecinin farklı fenotipleri vardır ve bu denekler arasında oldukça değişken bir farmakokinetiğe yol açar. Ana metabolitler, dekstrorfan ve dekstrorfanın glukuronat ve sülfat ester formlarıdır. Bunun dışında idrarda üç metoksimorfman ve üç hidroksimorfman saptanır.

Dekstrorfan başlıca metabolit olup antitussif etkisi de vardır.

Atılım:

Yaklaşık 6.5 saatlik eliminasyon yanlanma ömrü sahip dekstrometorfan ve metabolitlerinin %85’inden fazlası idrarla atılır. Metabolize olmayan dekstrometorfan, üç demetillenmiş morfınan metabolitiyle beraber: dekstrorfan (3-hidroksi-N-metilmorfman olarak da bilinir.), 3-hidroksimorfman ve 3-metoksimorfman idrardaki konjugasyon ürünleri olarak bilinir. Değişmemiş ilaç ve antitussif özelliğe sahip metabolitler idrarla vücuttan atılır.

Özel durumlarda farmakokinetik özellikler:

Renal yetmezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yanlanma ömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saat arasında böbrek yetmezliğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukuronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozlan gerekebilir.

Böbrek yetmezliği artmış psödoefedrin plazma düzeylerine yol açar.

Psödoefedrin ile böbrek yetmezliğinde yapılmış spesifik çalışma yoktur. Ancak çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda 60 mg psödoefedrin + 8 mg akrivastin kapsüllerinin tek doz uygulamasını takiben orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı gönüllülere nazaran psödoefedrin Cmaks değeri 1.5 misli artmıştır. Tmaks değeri böbrek hastalarında değişmemiştir. Yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere nazaran hafif ve şiddetli böbrek yetmezliğinde sırasıyla 3-12 misli artmıştır.

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik

Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yanlanma ömrü normal bireyierdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık % 75). Bununla beraber, yanlanma ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir, çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatotoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutatyon konjugastonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalarında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma ömrü önemli derecede uzamıştır.

Hepatik yetmezliği olan hastalarda psödoefedrin ile yapılmış spesifik çalışma yoktur. Yaşlılarda farmakokinetik

Genç ve yaşlı sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serum parasetamol yanlanma ömrünün belirgin derecede arttırdığı (yaklaşık % 84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık % 47) düşündüren kanıtlar vardır.

Yaşlı hastalarda 60mg psödoefedrin + 8mg akrivastin uygulanmasını takiben psödoefedrin için görülen t_1/2 sağlıklı gönüllülerdekinin 1.4 katı olmuştur. Görünen Cl/F sağlıklı gönüllülerdekinin 0.8 katı olmuştur ve Vd/F değişmemiştir. SUDAFED tablet ile yaşlılarda yapılmış spesifik bir çalışma yoktur.

Çocuklarda farmakokinetik

Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol majör metabolitinin parasetomol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler, majör metabolitin glukuronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Psödoefedrin hidroklorür

Mutajenite: Bakteri ve memelilere yapılan in vivo ve in vitro tahlillerinde psödoefedrinin genotoksik olmadığı saptanmıştır.

Karsinojenite: Psödoefedrinin karsinoj enik potansiyeli olup olmadığı hakkında yeterli bilgi yoktur.

Teratojenite: Psödoefedrin, sıçanlarda 432 mg/kg/gün oral doza veya tavşanlarda 200 mg/kg/gün oral doza kadar teratojenik etki göstermemiştir.

Psödoefedrin irreversibl herhangi bir organ toksisitesine neden olmaz, teratojenik ve karsinojenik değildir. Yetişkinlerde akut doz aşımı belirgin taşikardi ve sistemik hipertansiyona yol açar. Çocuklarda ise akut doz aşımı ile hipertansiyon değil ama taşikardi bildirilmiştir.

Genel olarak bakıldığında psödoefedrin nazal dekonjestan olarak önerilen dozlarda kullanıldığında iyi tolere edilir ve güvenlidir. Ciddi doz aşımlarında bile irreversibl herhangi bir toksisite oluşturmaz.

Dekstrometorfan hidrobromür

Dekstrometorfanın büyük miktarlarda uzun süre alınmasıyla bile, santral sinir sistemi ya da herhangi diğer organ sistemlerinde irreversibl toksisitesi olduğunu gösteren bir bulgu bulunmamaktadır. Mevcut verilere göre dekstrometorfan, teratojenik, mutajenik ya da karsinojenik değildir.

Hayvanlardan elde edilen bulguların insan tedavisine uygun olduğuna dair hiçbir klinik kanıt yoktur. Dozlama ve ilaç metabolizmasındaki farklılıklar hayvanlardan elde edilen verilerin insan verilerine ekstrapolasyonunu güçleştirmektedir.

Sıçanlarda oral LD₅₀ değerinin 149 mg/kg olduğu belirtilmiştir. Sıçanlardaki akut oral toksisite semptomları ataksi, solunum zorluğu, postural değişiklikler, letarji ve lakrimasyonu içerir.

Hayvan çalışmalarında etkili öksürük baskılayıcı dozlarda ataksi, letarji veya somnolans gözlenmemiştir. Ayrıca, kobaylarda düşük veya orta aralıktaki dozlarda hiçbir solunum baskılanması görülmemiştir; çok yüksek intravenöz dozlarda tavşan, kedi ve köpeklerde solunum depresyonu meydana gelir. Düşük veya orta dozlarda (kedi) bronkospazm veya siliyer aktivite inhibisyonu görülmemiştir.

Dekstrometorfanın sıçanlarda gebelikten önce ve gebelik sırasında ve tavşanlarda gebelik sırasında 50 mg/kg/gün doza kadar oral uygulaması üreme veya fetüs gelişimi üzerinde hiçbir zararlı etkide bulunmamıştır.

Ayrıca, dekstrometorfanın etkin metaboliti dekstrorfanın iyi bir antitussif aktivite ve genel olarak ana bileşiğe kıyasla daha düşük bir toksisite profili sergilediği gösterilmiştir.

Parasetamol

Akut toksisite:

Parasetamol, kobaylar için oral uygulama sonrasında hafif toksiktir. Fare ve yeni doğmuş sıçanlarda önemli oranda daha yüksek toksisitenin nedeni, muhtemelen maddenin faredeki farklı metabolizması ve yeni doğan sıçanlarda hepatik enzim immatüritesidir. Daha yüksek dozajların köpek ve kedilere uygulanması kusmaya neden olarak bu türler için bir oral LD50 değerinin belirlenmesini imkansızlaştırmıştır.

Kronik toksisite:

Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofıye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. Toksik dozajların uygulanmasını takiben test hayvanları kiloda daha yavaş bir gelişim, daha sık diürez, asidüri, dehidrasyon ve enfeksiyonlara yatkınlıkta artış göstermiştir. Otopsi sırasında abdominal organların pletorasında, bağırsak mukozasının irritasyonunda ve erkek hayvanlarda inhibe edilmiş spermatogenezle testiküler atrofıde artış gözlenmiştir. Toksikolojik hedef organlar, 100 günlük çalışmada sıçan karaciğeri ve böbrekleridir. İnsanlar açısından, günlük dozla ilişkili olarak yaklaşık 7 ve tek dozla ilişkili 43 güvenlik faktörü, en fazla 10 günlük bir tedavi süresi için hayvan verilerinden hesaplanmıştır.

Mutajenik ve tümorojenik potansiyel:

Sıçanlarda hepatotoksik doz düzeylerinde, doğrudan DNA hasarı olarak değil hepatotoksisite/miyelotoksisitenin olaylı bir sonucu olarak açıklanan potansiyel genotoksisite görülmüştür. Bu nedenle, bir eşik dozu varsayılabilir. 2 yıllık çalışmada, 6.000 ppm’ye kadar diyet alan erkek sıçanlarda parasetamolün karsinojenik aktivitesiyle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Mononükleer hücre lösemisi insidansındaki artışa dayalı olarak dişi sıçanlarda bazı karsinojenik aktivite kanıtları görülmüştür. 2 yıllık çalışmada, 6.000 ppm’ye kadar alan farelerde parasetamolün karsinojenik aktivitesiyle ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Üreme toksisitesi:

İnsanlarda kapsamlı kullanımdan sonra embriyotoksik veya teratojenik riskte bir artış bulunmuştur. Parasetamol sıklıkla gebelik sırasında, gebeliğin seyrinde veya doğmamış bebekte herhangi bir negatif etki yaratmadan kullanılmıştır.