5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE03

Etki Mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HERİ olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR’ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HERİ reseptörünormal hücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışımodellerde, EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ilesonl anmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFRaracılı sinyalleri engelleyen güçlü etkisi, EGFR’nin mutant kinaz bölgesindeki ATPbağlayan bölgesine erlotinibin sıkıca bağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalinengellenmesi nedeniyle, hücre çoğalması durmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücreölümü başlamaktadır. EGFR’yi aktive eden bu mutasyonların ekspresyonununtetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Etkililik/Klinik Çalışmalar:

Klinik etkililik

- EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHOAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARCEVAuygulaması):

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHOAK hastalarının birinci basamak tedavisinde TARCEVA ilacının etkinliği faz m, randomize, açık etiketli çalışmadagösterilmiştir (ML20650, EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ilerievre (evre IIIB ve IV) KHOAK olan, daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapiveya sistemik antitümör tedavisi almamış, EGFR tirozin kinaz bölgesindemutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu) bulunan beyaz ırktanhastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük TARCEVA 150 mg veya dört döngüplatin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil sonlamın noktası, önceden planlanan bir ara analizde (n=153, risk oranı (HR)= 0.42, %95 güvenaralığı (CI), 0.27 - 0.64; TARCEVA grubu için (n=77) p<0.0001) kemoterapigrubuyla (n=76) karşılaştırarak belirlenmiştir. Hastalığın progresyon veya ölüm riski%58 azalmıştır. Sırasıyla TARCEVA ve kemoterapi kollarında ortalama PFS 9.4 ve

5.2 aydır ve En İyi Genel Yanıt Oranı (tam yanıt/kısmi yanıt) %54.5 ve 10.5 olaraksaptanmıştır, p<0.0001. PFS, bulgulan değerlendiren bağımsız bir kurul tarafındandoğrulanmıştır: TARCEVA grubunda ortalama PFS 10.4 ay ve kemoterapi grubunda

5.4 ay (HR= 0.47, %95 CI, 0.27 - 0.78; p=0.003).

%62 genel sağkalım saptanmış güncellenmiş bir analizde, genel sağkalım (OS) HR 0.93’tür (%95 CI, 0.64 ila 1.36, p=0.7149). Sonrasında EGFR tirozin kinaz inhibitörtedavisi alan kemoterapi kolundaki hastaların %82’sinde yüksek çapraz geçişgörülmüştür ve bu hastalann yalnızca T si hariç tamamı kemoterapi sonrasıTARCEVA almıştır. Güncellenen analizde, PFS sonuçlan ara analizle uyumlu devametmiştir. Araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, TARCEVA kolunda

10.4 ay ve kemoterapi kolunda 5.1 aydır (HR = 0.34, %95 CI, 0.23 ila 0.49, p<0.0001)

Araştırmacının değerlendirdiği PFS için dahil edilen hasta sayısı 129 olup, bağımsız değerlendirme kurulu için değerlendirilen hasta sayısı 107 olarak saptanmıştır. PFSiçin araştırmacı ve bağımsız değerlendirme kurulu değerlendirmesi arasındaki geneluyum oranı %70 olarak saptanmıştır. Genel sağkalım verileri, ara analiz dönemindehenüz olgunlaşmamıştır (HR= 0.80, %95 CI, 0.47 - 1.37, p=0.4170).

Sonraki bir analizde (n=173) kemoterapiye nazaran erlotinible PFS (HR=0.37, %95 CI, 0.27 - 0.54; p<0.0001; ortalama PFS 9.7 ve 5.2 aydır) ve en iyi genel yanıt oranıaçısından anlamlı fayda gözlenmiştir (%58.1 ve %14.9, p<0.0001). Genel sağkalımverileri güncel analiz tarihinde hala ham durumdadır (HR= 1.04, %95 CI, 0.65 - 1.68,p=0.8702).

- En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHOAK tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması):

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak TARCEVA ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmadayer alan 731 hastada en az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veyametastatik KHOAK vardır. Hastalar günde bir kere oral olarak TARCEVA 150 mgveya plasebo almak üzere 2:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışma sonnoktaları: genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım (PFS), yanıt oranı, yanıt süresi,akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı) kötüleşmesine dek geçensüre ve güvenliktir. Birincil sonlamın noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG)performans durumu (PS) 2 olup, yüzde dokuzunda başlangıç ECOG PS üçtür.TARCEVA ve plasebo grubundaki hastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önceplatin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve 37 kadarı taksan tedavisi almıştır.

TARCEVA grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0.73 (%95 CI, 0.60 - 0.87) (p =0.001) olarak saptanmıştır. 12.ayda yaşayan hastaların oranıTARCEVA ve plasebo grupları için sırasıyla %31.2 ve 21.5 olarak saptanmıştır.Medyan genel sağkalım TARCEVA grubunda 6.7 ay iken (%95 CI, 5.5 - 7.8 ay)plasebo grubunda 4.7 aydır (%95 CI, 4.1 - 6.3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine TARCEVA etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu(ECOG) 2-3 (HR = 0.77, %95 CI, 0.6-1.0) veya 0-1 (HR = 0.73, %95 CI, 0.6-0.9),erkek (HR = 0.76, %95 CI, 0.6-0.9) veya kadın (HR = 0.80, %95 CI, 0.6-1.1), < 65yaş (HR = 0.75, %95 CI, 0.6-0.9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0.79, %95 CI, 0.6-1.0), daha önce bir rejim alan hastalar (HR = 0.76, %95 CI, 0.6-1.0) veya daha öncebirden fazla rejim alan (HR = 0.75, %95 CI, 0.6-1.0), beyazlar (HR = 0.79, %95 CI,0.6-1.0) veya Asyalı hastalar (HR = 0.61, %95 CI, 0.4-1.0), adenokarsinomu olanlar(HR = 0.71, %95 CI, 0.6-0.9) veya skuamöz hücreli karsinomu olanlar (HR = 0.67,%95 CI, 0.5-0.9). Şu hastalarda ise benzer değildir: diğer histolojileri olanlar (HR1.04, %95 CI, 0.7-1.5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar (HR = 0.92, %95 CI, 0.7-1.2) veya tanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0.65, %95 CI, 0.5-0.8). Daha öncehiç sigara içmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlere nazaran (HR =0.87, %95 CI, 0.71-1.05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalım HR =0.42, %95 CI, 0.28-0.64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0.68 (% 95 CI, 0.49-0.94) ve EGFR-negatif tümörü olanlarıntehlike oranı 0.93 (% 95 CI, 0.63-1.36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kitkullanılan IHC ile tanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFRnegatif olarak tanımlanmıştır. Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumubilinmemektedir ve HR 0.77 (%95 CI, 0.61-0.98) olarak saptanmıştır.

TARCEVA grubunda ortalama PFS 9.7 haftadır (%95 CI,8.4 - 12.4 hafta) ve plasebo grubunda 8.0 haftadır (%95 CI, 7.9 - 8.1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriteri eri’ne (RECIST) göre TARCEVA grubunda %8.9 olarak saptanmıştır (%95 CI, 6.4 - 12.0). İlk 330hasta merkezi olarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6.2); 401 hasta araştırmacıtarafından değerlendirilmiştir (yanıt oranı %11.2).

Medyan yanıt süresi 34.3 hafta olup, 9.7 ila 57.6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla TARCEVA ve plasebogruplarında %44.0 ve 27.5 olarak saptanmıştır (p = 0.004).

TARCEVA için sağkalım faydası, (RECIST’e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresifhastalık olan hastalar arasında ölüm için HR’nin 0.82 (%95 CI, 0.68 - 0.99) olmasıylaortaya konmuştur.

TARCEVA, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral erlotinib iyi emilir ve gecikmiş absorpsiyon süresine bağlı olarak ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Normal sağlıklıgönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık %59’luk bir biyoyararlanım elde edilmiştir. Biroral doz sonrasındaki biyoyararlanım, yiyeceklerle birlikte arttırılabilir.

150 mg’lık oral TARCEVA dozunu takiben, kararlılık durumunda, maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma medyan süresi yaklaşık 4 saattir ve medyan maksimumplazma konsantrasyonları 1,995 ng/mL’ye ulaşır. 24. saatteki bir sonraki doza kadar,medyan minimum plazma konsantrasyonları 1,238 ng/mL olur. Dozlama aralığında,kararlılık durumunda elde edilen medyan eğri altı alan (EAA) 41,300mcg*saat/mL’dir.

Dağılım:

Erlotinib, 232 LTik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral TARCEVA dozu almakta olan 4 hastada (3’üküçük hücreli olmayan akciğer kanserli [KHOAK], biri de larinks kanserli) yapılan birçalışmada, tedavinin 9. günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri,tümördeki erlotinib konsantrasyonlarının ortalama 1.185 ng/g doku olduğunu ortayakoymuştur. Bu da kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genelortalamasının %63’üne karşılık gelmektedir. HN5 tümör ksenograftlı immün sistemibaskılanmış farelerde [¹⁴C] işaretli erlotinib oral uygulamasını takiben tüm vücutotoradyografısi kullanılarak yapılan doku dağılım çalışmalarında hızlı ve yoğun birdoku dağılımı gösterilmiş olup, radyoaktif işaretli ilacın (plazmada bulunanın yaklaşık%73’ü) maksimum konsantrasyonları 1. saatte gözlenmiştir. İlacın emilimini takiben,kanda erlotinibin, %95’i birincil olarak plazma proteinleri (albümin ve alfa-1 asitglikoprotein [AAG]) olmak üzere kan bileşenlerine bağlanırken, yaklaşık %5’lik birkısmı serbest fraksiyon olarak bulunur.

Biyotransformasvon:

Erlotinib insanlarda hepatik sitokrom P450 enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.CYP4A4’ün bağırsaktaki, CYPlAl’in akciğerdeki, CYPIBl’in tümör dokusundakiekstrahepatik metabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardımeder.

hı vitro çalışmalar erlotinib metabolizmasının yaklaşık %80-95’inin CYP3A4 enzimi ile olduğunu göstermektedir. Tespit edilen 3 ana yol mevcuttur: 1) yan zincirlerdenbiri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon;2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3)fenil-asetilen kısmının aromatik hidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan birincil erlotinib metabolitleri preklinik in vitro deneyler vein vivo tümör modellerindeki erlotinib ile karşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlarplazmada erlotinibin <%10’u oranında mevcut bulunup, erlotinib ile benzerfarmakokinetik gösterirler.

Birincil aktif metabolitler tümörde ortalama 160 ng/g doku konsantrasyonunda saptanmış olup, bu kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarınıngenel ortalamasının %113’üne karşılık gelmektedir.

Eliminasvon:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılıkgelir.

Klerens:

Tek ajan TARCEVA verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi,

36.2 saatlik ortalama yarı-ömürle, 4.47 L/saatlik ortalama görünen klerens ortayakoymuştur. Bu nedenle, kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasınınyaklaşık 7-8 gün içinde gerçekleşmesi beklenmektedir. Beklenen görünür klerens ilehasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişkigözlenmemiştir.

Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya ait faktörler, serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları ve sigara kullanımının devametmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları ve albümin ve alfa-1 asitglikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klerensi ile birliktelikgöstermiştir. Sigara içenlerde daha hızlı bir erlotinib klerensi gözlenmiştir (Bkz. 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik veya yaşlı hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer bozukluğu:

Karaciğer bozukluğu (total bilirubin>normal üst limit veya Child Pugh A, B ve C) olan hastalar TARCEVA tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir. Total bilirubininormal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda TARCEVA kullanılmamalıdır(Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8. İstenmeyen etkiler ve 4.2.Pozoloji ve uygulama şekli).

hı vitro ve in vivo bulgular, erlotinibin öncelikle karaciğer aracılığıyla atıldığını göstermektedir. Bununla beraber, öncelikle karaciğer kanseri veya hepatik metastazıolan hastalar dahil, yeterli hepatik fonksiyonu olan hastalar ile hafif karaciğerfonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalar karşılaştırıldığında, erlotinibatılımı benzer bulunmuştur (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda, karaciğer transaminazlarında asemptomatikartışlar gözlenmiştir. TARCEVA’nın pazarlama sonrası kullanımı süresince, seyrekolarak karaciğer yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bunedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri ile hastaların izlenmesi tavsiyeedilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler şiddetli ise, TARCEVAtedavisi kesilmelidir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrek bozukluğu:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9’dan azı idrar ile atılmaktadır. Böbrek fonksiyonları yetersiz hastalardaklinik çalışma yapılmamıştır.

Hipokalemi ile birlikte veya olmaksızın, akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bazıları eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içegirerken, bazıları da diyare, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı sekonder dehidratasyonsonucu olmuştur.

Dehidratasyon durumunda, özellikle böbrek yetmezliği için eşlik eden risk faktörleri bulunan hastalarda, TARCEVA tedavisi kesilmelidir ve hastayı yoğun bir şekilderehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Dehidratasyon riskindeki hastalarda,böbrek fonksiyonlarının ve serum elektrolitlerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiyeedilmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofı, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon,kızarıklık ve alopesi), överler (atrofı), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renalpapiller nekroz ve tübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasındagecikme ve diyare) üzerine etkileri içermiştir. Eritrosit hücre sayıları, hematokrit vehemoglobin düşmüş ve retikülositler artmıştır. Lökositler, öncelikle de nötrofıllerartmıştır. Alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) vebilirubinde tedavi ile ilişkili artışlar meydana gelmiştir.

In vitro erlotinib çalışmaları, insanlarda terapötik dozlardaki serbest ilaç konsantrasyonlarının en az 20 katı yüksekliğindeki konsantrasyonlarda insan eter-a-go-go’yla bağlantılı gen (hERG) kanallarının inhibisyonunu göstermiştir.Köpeklerdeki çalışmalar QT uzaması göstermemiştir. Sağlıklı gönüllülerle yapılanyedi çalışmadaki 152 kişinin EKG verilerinin sistematik olarak merkezideğerlendirmesi sonucunda QT uzamasına dair bir bulgu bulunmamış ve klinikçalışmalarda QT uzaması ile birliktelik gösteren bir aritmi kanıtı saptanmamıştır.

Karsinoj eni site

Klinik öncesi çalışmalarda karsinoj enik potansiyeli olduğuna dair bir kanıt görülmemiştir. Genetik toksisite çalışmalarında erlotinib genotoksik veya klastojenikolarak saptanmamıştır. Maruz kalımın insan terapötik maruz kalım sınırını aşmasınailişkin erlotinib ile fare ve sıçanlarda yapılan iki yıllık karsinoj eni site çalışması negatifbulunmuştur. Farelerde, insandaki terapötik dozun üzerinde TARCEVA ile yapılan,karsinoj eni site çalışmalarında iki yıllık sonuçlar negatif bulunmuştur.

Mutajenite

Genotoksisite çalışmalarının standart serilerinde erlotinib negatif olmuştur.

Fertilite üzerine etkisi

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda maksimum tolere edilebilen doz (MTD) seviyesinde fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar,üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğinden fertilite üzerine adversetkiler göz ardı edilemez.

Teratoj eni site

Sıçanlar ve tavşanlardaki reprodüktif toksikoloji testleri, maksimum tolere edilen doza (MTD) yakın dozlarda ve/veya maternal toksik dozlarda erlotinibe maruz kalmasonrasında, embriyo/fetüs ölümleri görüldüğüne işaret etmiş, ancak teratoj eni site veyaanormal pre- veya postnatal fiziksel veya davranışsal gelişim bulgusu saptanmamıştır.Bu çalışmalarda sıçanlar ve tavşanların her ikisinde de maternal toksisite, insanlarda150 mg erlotinib dozu sonrasındakine benzer plazma maruz kalma düzeylerindeortaya çıkmıştır.

Etki şekline göre, erlotinib teratoj en potansiyele sahiptir. Sıçan ve tavşanlarda, maksimum tolere edilen doza yakın dozlarda ve/veya maternal toksik dozlardagerçekleştirilen üreme toksikoloji testlerinin verilerine göre, üreme (sıçanlardaembriyotoksisite, embriyo/fetüs ölümleri, tavşanlarda embriyo rezorpsiyonu vefetotoksisite) ve gelişim toksisitesi (sıçanlarda yavru büyümesinin ve sağkahmınınazalması) vardır, ancak teratoj enik değildir ve fertiliteyi bozmamaktadır. Bu bulgularklinik olarak anlamlı maruziyetlerde gözlenmiştir.

Diğer

Sıçanlarda UV radyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.