5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: 3. Kuşak sefalosporin ATC kodu: J01DA10

Diğer beta-laktam antibiyotikler (örn; penisilinler) gibi bakterisit etki gösterir. Bakteri hücre duvarının içinde yer alan spesifik penisilin bağlayan proteinlere bağlanarak hücre duvarısentezinin 3. ve son aşamasını inhibe eder.

Direnç Mekanizması:

Sefotaksime direnç ilacı etkin bir şekilde hidrolize eden, geniş spektrumlu beta laktamazların üretimi, AmpC enzimlerinin indüksiyonu ve/veya ekspresyonu, geçirgenliğin ortadankalkması veya ilacı dışarı atan pompa mekanizmaları yolu ile ortaya çıkabilir. Bir bakteride,bu mekanizmalardan birden fazlası bir arada bulunabilir.

Direnç seçilen türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilir. Özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisi sırasında lokal direnç bilgisi gerekir. Aşağıda belirtilen duyarlılıkbilgisi mikroorganizmaların sefotaksim duyarlılığı ile ilgili bilgi amaçlıdır.

Kırılma noktaları

Sefotaksim duyarlılık verileri için kullanılan güncel MİK kırılma noktaları aşağıda verilmiştir.

Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) Klinik MİK Kırılma Noktaları (V1.1, 31/03/2006)

1. Kınlma noktalan ile ilişkili olmayan türler esas olarak PK/PD verileri baz alınarak belirlenir ve özel türlerin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Bunlar sadece türlere özel kırılma noktaları verilmeyen türler içinkullanılır ve duyarlılık testinin önerilmediği türler (tabloda IE ya da — ile işaretlenmiş) için kullanılmaz.

2 . Enterobacteriaceae için sefalosporin kırılma noktaları, en çok ESBL (genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz) ve klinik olarak önemli diğer Enterobacteriaceae beta laktamazları aracılığı ile direnci saptar. Ancak bazıESBL üreten suşlar bu kırılma noktalarında duyarlı ya da orta dereceli duyarlılık gösterebilir. Laboratuarlarözel olarak ESBL’nin varlığını gösteren bir test kullanmak isteyebilir.

3. Staphylococci den sefolasporinlere duyarlılık metisilin duyarlılığından çıkmıştır (staphlococcalenfeksiyonlar için kullanılmaması gereken seftazidim hariç)

4. S/I kırılma noktalarından yukarıda MİK değerleri olan suşlar çok nadirdir ve henüz rapor edilmemiştir.Herhangi bir izolat üzerindeki tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrar edilmelidir ve eğer sonuçkonfirme ise, izolat bir referans laboratuarına gönderilmelidir. Mevcut dirençli kırılma noktasından yüksekMİK konfirme edilen izolatlar için klinik cevap hakkında bir kanıt oluncaya kadar, bunlar dirençli olarak raporedilmelidir.

-- = Duyarlılık testi önerilmeyen türler çünkü bu türler ilaç tedavisi için zayıf bir hedeftir.

IE = Yeterli kanıt yoktur çünkü ilaç tedavisi için iyi bir hedef olduğu sorgulanmaktadır.

RD = Kırılma noktalarını belirlemek için EUCAST tarafından kullanılan verilerin listelendiği gerekçe dokümanı

Duyarlılık

Direnç prevelansı, bölgesel olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilmektedir ve özellikle de ciddi enfeksiyonların tedavisinde olmak üzere direnç üzerine lokal bilgiler arzuedilmektedir. Bu bilgiler mikroorganizmaların sefotaksime duyarlı olup olmadığı ihtimalinekarşı yaklaşık bir bilgi vermektedir.

* Klinik etkinlik, onaylı klinik koşullarda duyarlı izolatlar için gösterilmiştir.

Metisilin-(oksasilin) dirençli stafilokoklar (MRSA) sefotaksimin de dahil olduğu tüm diğer beta laktam antibiyotiklere dirençlidir.

Penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae, sefotaksim gibi sefalosporinlere karşı değişen oranda çapraz direnç gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sefotaksim sodyum suda serbestçe çözünür ve metanolde az çözünür. Eterde çok az çözünme kaydedilebilir. Çok az higroskopiklik gösterir.

Emilim:

1000 mg sefotaksimin intravenöz yoldan bolus şeklinde uygulanmasından sonra ortalama zirve plazma konsantrasyonları 81 ve 102 pg/ml arasında değişir. 500 mg ve 2000 mg dozlarısırası ile 38 ve 200 pg/ml’lik plazma konsantrasyonları sağlar. 10 ya da 14 gün süre ile 1000mg intravenöz ya da 500 mg intramüsküler sefotaksim uygulaması birikime yol açmaz.

Dağılım:

Sefotaksimin kararlı durumdaki dağılım hacmi, 30 dakikada uygulanan 1 g intravenöz 10 infüzyondan sonra, 21,6 1t/l,73m²’dir.

Çeşitli doku ve sıvılarda sefotaksim konsantrasyonu incelenmiştir. Beyin omurilik sıvısı konsantrasyonları meninkslerde enflamasyon yokken düşüktür, ancak, menenjitli çocuklarda3-30 pg/ml arasında değişir. Meninksler enflamasyonlu olduğunda, kan-beyin bariyerinigeçen sefotaksim konsantrasyonu, duyarlı patojenlerin çoğunun MİK değerlerininüzerindedir. 1 g ya da 2 g’lık dozlardan sonra pürülan balgam, bronşial sekresyonlar ve plevrasıvısında elde edilen konsantrasyonlar (0,2 -5,4 pg/ml) gram-negatif bakterilerin çoğu içininhibitör düzeylerdedir. Kadın üreme organları, otitis media efüzyonları, prostat sıvısı,interstisyel sıvılar, böbrek dokusu, periton sıvısı ve safra kesesi duvarında da, normalterapötik dozlardan sonra, duyarlı organizmaların çoğuna karşı etkili konsantrasyonlar eldeedilir. Safrada yüksek konsantrasyonda sefotaksim ve desasetil sefotaksim saptanır.

Biyotransformasyon:

Sefotaksim eliminasyondan önce kısmen metabolize olur. Ana metaboliti mikrobiyolojik olarak aktif olan desasetil sefotaksimdir.

Eliminasyon:

Uygulanan sefotaksim dozunun çoğu (%60 oranında değişmemiş ilaç, %24 desasetil sefotaksim) idrarla elimine olur. Plazma klerensi 260-390 ml/dakika ve renal klerensi 145-217ml/dakika arasında değişir.

Sefotaksimin sağlıklı erişkinlere intravenöz olarak uygulanmasından sonra ana bileşiğin yarılanma ömrü 0,9-1,14 saat ve desasetil metabolitinin yarılanma ömrü 1,3 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Sefotaksimin farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer bozukluğu:

Ağır böbrek yetmezliğinde sefotaksimin eliminasyon yarı ömrü 2,5 saate, desasetil sefotaksimin ise 10 saate uzar. Böbrek fonksiyonundaki düşüşe paralel olarak sefotaksim vetemel metabolitinin idrardaki miktarları da azalır.

Pediyatrik popülasyon:

Yenidoğanlarda farmakokinetik veriler gestasyonel ve kronolojik yaşa göre değişiklik gösterir; prematürelerde ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde yarılanma ömrü uzamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer bölümlere eklenenler dışında ilave edilecek klinik öncesi veri yoktur.