5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkili ilaçlar,

Anjiyotensin II Antagonistleri ve kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C09DB04

TELMODİP, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncını kontrol altına almak amacı ile tamamlayıcı mekanizmalara sahip olan iki antihipertansif bileşiğin kombinasyonudur; bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve dihidropiridin türevi bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin.

Bu maddelerin kombinasyonu additif bir antihipertansif etki gösterir ve tek başlarına kullanıldıklarında oluşturduklarından daha fazla kan basıncı düşmesi sağlarlar.

Günde bir kez alman TELMODİP, 24 saatlik terapötik doz aralığı boyunca, kan basıncında etkili ve tutarlı bir düşme oluşturur.

Telmisartan:

Telmisartan oral olarak etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (ATı) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin ITyi, anjiyotensin ITnin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATİ reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afinite ile ayırır. Telmisartamn ATı reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan AT] reseptörüne selektif olarak bağlanır. Bu bağlanma uzun sürelidir. Telmisartamn AT2 ve daha az bilinen diğer reseptörler dahil, diğer reseptörlere afinitesi yoktur. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin ITnin bu reseptörler üzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileride bilinmemektedir. Plazma aldosteron düzeyleri telmisartan ile azalır. Telmisartan insanlarda plazma reninini inhibe etmez veya İyon kanallarım bloke etmez. Telmisartan bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikininin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

İnsanlarda 80 mg telmisartan, anjiyotensin İT ye bağlı olarak oluşan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saatten fazla devam eder ve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Telmisartamn ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşin Kan basıncında maksimum düşme, genellikle tedaviye başladıktan sonra 4-8 hafta içinde ortaya çıkar ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder, Antihipertansif etki sürekli olarak, dozdan sonra 24 saat boyunca devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan 4 saat öncesini de içine alır. Bu durum, 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra çukur-pik oranları sürekli olarak %80’nin üzerinde görülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarla doğrulanmıştır. Doz ile başlangıçtaki sistolik kan basıncı düzeyine yeniden ulaşılma süresi arasında açık bir ilişki eğilimi vardır. Bu konuda diyastolik kan basıncına yönelik veriler tutarlı değildir.

Hipertansif hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeden hem sistolik hem diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretik etkilerinin, hipotansif etkisine katkısı hala açıklanması gereken bir konudur. Telmisartamn antihipertansif etkililiği, diğer sınıflardaki antihipertansif ilaçlarla benzerdir. (Klinik çalışmalarda, telmisartan ile amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştırılmıştır.)

Telmisartan tedavisinin ani olarak kesilmesi halinde, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süreden sonra kan basıncı tedrici olarak tedavi Öncesi değerlere geri döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, kuru öksürük İnsidensinin telmisartan ile tedavi edilen hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Amlodipin:

Amlodipin, dihidropiridin grubundan bir kalsiyum iyonu içeri akış inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum antagonisti) ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve damar düz kas hücrelerine transmembranöz girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kaslarda oluşturduğu direkt gevşetici etkiye bağlıdır, böylece periferik vasküler direnci azaltır ve kan basıncını düşürür. Deneysel veriler amlodipinin hem dihidropiridin bağlanma bölgelerine hem de dihidropiridin olmayan bağlanma bölgelerine bağlandığım göstermiştir. Amlodipin göreceli olarak damar seçicidir, vasküler düz kas hücreleri üzerinde kardiyak kas hücrelerine göre daha fazla etkilidir.

Hipertansiyonlu hastalarda, günde bir kez uygulama, 24 saatlik interval boyunca hem supin pozisyonda hem ayakta ölçülen kan basınçlarında klinik olarak anlamlı düşmeler sağlamıştır. Etkisi yavaş başladığı için akut hipotansiyon amlodipin uygulamasında beklenen bir özellik değildir.

Renal fonksiyonları normal olan hipertansiyonlu hastalarda terapötik dozlarda amlodipin uygulanması filtrasyon fraksiyonunda değişiklik yapmadan veya proteinüriye yol açmadan renal damar direncinde azalma ve glomerüler filtrasyon hızında artış ve efektif renal plazma akımı ile sonuçlanır.

Amlodipin plazma lipidlerinde herhangi bir advers metabolik etkiye veya değişikliğe yol açmaz ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanım için uygundur.

Kalp yetmezliği hastalannda kullanım:

NYHA Sınıf 1I-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar, amlodipinin egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve klinik semptomatoloji ile değerlendirilen klinik durumda bir kötüleşme oluşturmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretik ve ACE inhibitörü kullanan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarını değerlendirmek amacı ile tasarlanan bir plasebo kontrollü çalışma (PRAISE), amlodipinin mortalite riskini veya kombine mortalite ve morbidite riskini arttırmadığını göstermiştir.

Stabil dozlarda ACE inhibitörü, digital ve diüretik kullanan, altta yatan bir iskemik hastalığı düşündürecek objektif bulguları veya klinik semptomları bulunmayan NYHA Sınıf III-IV kalp yetmezliği hastalarında yapılan uzun dönemli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE- 2), amlodipin total kardiyovasküler mortalite üzerinde bir etki oluşturmamıştır. Aynı popülasyonda, plasebo ile karşılaştırıldığında kalp yetmezliğini kötüleştirme insidensinde anlamlı bir fark olmamasına rağmen, amlodipin, pulmoner ödem bildirimlerinde artış ile ilişkili bulunmuştur.

Telmisartan/amlodipin

Hafıf-şiddetli hipertansiyonu (oturarak ölçülen ortalama diyastolik kan basıncı >95 ve <119 mmHg) olan 1461 hastada yapılan 8 hafta süreli, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup faktöriyel çalışmada, ilgili bileşiklerle yapılan monoterapi ile karşılaştırıldığında, telmisartan/amlodipin kombinasyonu her dozunda diyastolik ve sistolik kan basıncını anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüş ve daha yüksek kontrol oranları sağlamıştır.

Telmisartan/amlodipin kombinasyonu, terapötik doz aralıklarında uygulandığında, sistolik/diyastolik kan basıncında doz bağımlı düşmeler oluşturmuştur: -21.8/-16.5 mmHg (40/5 mg), -22.1/-18.2 mmHg (80/5 mg),-24.7/- 20.2 mmHg (40/10 mg) ve -26.4/-20.1 mmHg (80/10 mg). Diyastolik kan basıncının 90 mmHg’nın altında olmasını sağlayan kan basıncı düşmelerine sırası ile hastaların %71.6, %74.8, %82,1 ve %85.3’nde ulaşılmıştır. Değerler başlangıç değerlerine ve ülkeye göre uyarlanmıştır.

Antihipertansif etkinin çoğunluğuna tedavi başlangıcından 2 hafta sonra ulaşılmıştır. Orta-şiddetli hipertansiyonu (DBP >100 mmHg) olan 1050 hastanın yer aldığı bir alt grubunun %32.7-51.8’inde telmisartan veya amlodipin ile yapılan monoterapilere yeterli cevap alınmıştır. 5 mg amlodipin içeren kombinasyonla yapılan tedavide sistolik/diyastolik kan basıncında gözlenen ortalama değişiklikler (40/5 mg ile -22.2/-17.2 mmHg; 80/5 mg ile -22.5/-19.1 mmHg), 10 mg amlodipin ile gözlenen değişikliklere (-21.0/-17.6 mmHg) benzer veya daha fazladır, ayrıca kombinasyon tedavisi ile ödem oranları da anlamlı olarak daha düşüktür (40/5 mg ile %1.4; 80/5 mg ile %0.5; 10 mg amlodipin ile %17.6).

562 hastalık bir alt grupta yapılan otomatik ambulatuar kan basıncı takibi, klinikte gözlenmiş olan, sistolik ve diyastolik kan basıncındaki 24 saatlik dozlama dönemi boyunca sabit ve tutarlı kan basıncı düşmesini doğrulamıştır.

Başka birçok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, 5 mg amlodipin ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen hafıf-şiddetli hipertansiyonu olan 1097 hastaya telmisartan/amlodipin kombinasyonu (40/5 mg veya 80/5 mg) veya tek başına amlodipin (5 mg veya 10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonların her biri, sistolik ve diyastolik kan basıncının düşürülmesinde, amlodipinin her iki monoterapi dozuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstünlük göstermiştir (40/5 mg ile -13.6/-9.4 mmHg, 80/5 mg ile -15.0/-10.6 mmHg, amlodipin 5 mg ile -621-5.1
mmHg ve amlodipin 10 mg ile -11.1/-8.0 mmHg). Monoterapilerle karşılaştırıldığında, daha yüksek diyastolik kan basıncı kontrol oranlarına ulaşılmıştır (40/5 mg ile %56.7 mmHg ve 80/5 mg ile %63.8 mmHg’a karşılık amlodipin 5 mg ile %42 mmHg ve amlodipin 10 mg ile %56.7 mmHg). Ödem oranları 40/5 mg ve 40/10 mg ile, amlodipin 10 mg ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzeyde daha düşüktür (sırası ile %4.4’e karşılık %24.9).

Başka birçok merkezli, randomize, çift-kör, aktif kontrollü paralel grup çalışmasında, kan basıncı 10 mg amlodipin ile yeterince kontrol edilemeyen hafıf-şiddetli hipertansiyonu olan 947 hastaya telmisartan/amlodipin kombinasyonu (40/10 mg veya 80/10 mg) veya tek başına amlodipin (10 mg) verilmiştir. Sekiz haftalık tedavi sonrasında kombinasyonların her biri, amlodipinin monoterapi dozuna göre sistolik ve diyastolik kan basınçlarını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha fazla düşürmüştür (40/10 mg ile -11.1/-9.2 mmHg, 80/10 mg ile -11.3/-9.3 mmHg’a karşılık, amlodipin 10 mg ile -7.4/-Ö.5 mmHg) ve monoterapi ile karşılaştırıldığında daha yüksek diyastolik kan basıncı normalizasyon oranlarına ulaşılmıştır (40/10 mg ile %63.7 mmHg, 80/10 mg ile %66.5 mmHg’a karşılık amlodipin 10 mg ile %51.1 mmHg).

6 aydan uzun bir süre yürütülen açık, uzun dönemli, iki benzer izleme çalışmasında telmisartan/amlodipin kombinasyonunun etkisi çalışma dönemi boyunca devam etmiştir. Ayrıca, telmisartan/amlodipin kombinasyonu 40 mg/10 mg ile kan basıncı yeterince kontrol edilemeyen bazı hastalarda telmisartan/amlodipin kombinasyonu 80 mg /10 mg ile ek kan basıncı düşmelerinin sağlandığı gösterilmiştir.

Klinik çalışma programında telmisartan/amlodipin kombinasyonunun genel advers etki insidensi düşüktür. Tedavi alan hastaların sadece %12.7’de advers etki görülmüştür. En sık gözlenen advers etkiler, periferik ödem ve baş dönmesidir (bkz. 4.8). Bildirilen advers etkiler, telmisartan ve amlodipin bileşenlerinin güvenlilik profillerinden beklenen etkilerle uyumludur. Yeni veya daha şiddetli advers etkiler gözlenmemiştir. Ödem ile ilişkili olaylar (periferik ödem, jeneralize ödem ve ödem) 10 mg amlodipin alan hastalara göre telmisartan/amlodipin kombinasyonu kullanan hastalarda tutarlı olarak daha düşüktür. FaktÖriyel tasarımlı çalışmada, ödem oranları telmisartan/amlodipin kombinasyonu 40 mg/5 mg ve 80 mg/5 mg ile %1.3, telmisartan/amlodipin kombinasyonu 40 mg/10 mg ve 80 mg/10 mg ile %8.8 ve amlodipin 10 mg ile %18.4’dür. 5 mg amlodipin ile kontrol edilemeyen hastalarda, Ödem oranları 40 mg/5 mg ve 80 mg/5 mg ile %4.4 ve amlodipin 10 mg ile %24.9’dur.

Telmisartan/amlodipin kombinasyonunun antihipertansif etkisi yaş ve cinsiyetten bağımsızdır, ayrıca diyabeti olan ve olmayan hastalarda da benzerdir.

Telmisartan/amlodipin kombinasyonu hipertansiyon dışında başka bir hasta popülasyonunda incelenmemiştir, Telmisartan, yüksek kardiyovasküler risk taşıyan 25.620 hastada yapılan geniş bir sonlanım çalışmasında incelenmiştir (ONTARGET). Amlodipin, kronik stabil anjina, vazospastik anjina ve anjiyografık olarak belgelendirilmiş koroner arter hastalığı olan kişiler üzerinde incelenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sabit doz kombinasyonunun farmakokinetiği:

TELMODİP’in absorbsiyon hızı ve kapsamı, amlodipin ve telmisartamn tek başlarına uygulanması ile gözlenen biyoyararlanıma eşdeğerdir.

Emilİm:

Her ne kadar emilen miktar değişse de telmisartamn absorpsiyonu hızlıdır. Telmisartamn ortalama mutlak biyoyararlanımı %50 civarındadır. Yiyeceklerle birlikte alındığında, telmisartan plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanda (EAAo-®) yaklaşık %6 (40 mg doz ile) ila %19 (160 mg doz) arasında azalma oluşur. İster aç kamına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 saat sonraki plazma telmisartan konsantrasyonları benzer düzeylerdedir.

Amlodipin terapötik dozlarda, oral yoldan uygulandıktan sonra iyi absorbe edilir, pik plazma düzeylerine uygulamadan sonra 6-12 saat sonra ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı %64 - 80 arasında tahmin edilmektedir. Amlodipin biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

Telmisartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99,5). Başlıca albumin ve alfa-1 asit glikoproteinlere bağlanır. Ortalama kararlı durum görünür dağılım hacmi(VdSS) yaklaşık olarak 500 L’dir.

Amlodipinin dağılım hacmi yaklaşık olarak 21 L/kg’dır. In vitro
çalışmalar, hipertansif hastalarda dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık %97.5’inİn plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir.

Biyotransformasvon:

Telmisartan ana bileşiğin glukuronide konjugasyonu ile metabolize edilir. Konjugat için farmakolojik bir aktivite gösterilmemiştir.

Amlodipin karaciğerde yoğun olarak (yaklaşık %90) inaktif metabolitlere metabolize edilir. Eliminasyon:

Telmisartan, terminal yarılanma ömrü >20 saattir ve bieksponansiyel azalma farmakokinetiği ile karakterizedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve daha az oranda da plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA) dozla orantısız olarak artar. Önerilen dozda kullanıldığında, telmisartamn klinik olarak anlamlı birikimini gösteren bir kanıt yoktur. Plazma konsantrasyonlan kadınlarda, erkeklere oranla daha yüksektir, ancak bu durumun etkililik üzerinde bir etkisi yoktur.

Telmisartan oral (ve intravenöz) uygulama sonrasında, esas olarak değişmeden, hemen hemen sadece feçes ile atılır. Kümülatif idrarla atılımı ise dozun %1’inden azdır. Hepatik kan akımı (yaklaşık 1.500 ml/dk) ile karşılaştırıldığında total plazma klerensi (Cltot) (yaklaşık 1.000 ml/dk) yüksektir.

Plazmadan amlodipin eliminasyonu bifaziktir. Günde bir kez dozlamayla tutarlı şekilde, terminal eliminasyon yarı ömrü 30-50 saattir. Kararlı durum plazma düzeylerine 7-8 günlük devamlı uygulama sonrasında ulaşılır. Orijinal amlodipinin %10’u ve amlodipin metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Telmisartan için EAA’daki küçük bir azalmanın terapötik etkililikte bir azalmaya yol açması beklenmez. Doz ve plazma düzeyleri arasında doğrusal bir ilişki yoktur. 40 mg’ın üzerindeki dozlarda Cmaks
ve daha az oranda EAA orantısız olarak artar.

Amlodipin doğrusal farmakokinetik sergiler.

Pediyatrik popülasyon O 8 vas altı)
:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon
:

Telmisartamn farmakokinetiği genç ve yaşlı hastalarda değişiklik göstermez.

Amlodipinin pik plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi genç ve yaşlı hastalarda benzerdir. Yaşlı hastalarda amlodipin klerensi azalma eğilimindedir. Bu nedenle EAA ve eliminasyon yarılanma ömründe artış görülür.

Renal yetmezlik
:

Hafıf-orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda telmisartamn plazma konsantrasyonlarının iki kat arttığı gözlenmiştir. Bununla birlikte, diyalize giren renal yetmezlikli hastalarda daha düşük plazma konsantrasyonlan gözlenmiştir. Telmisartan renal yetmezlikli hastalarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz ile uzaklaştırılamaz. Eliminasyon yarılanma ömrü renal bozukluğu olan hastalarda değişmez. Amlodipin farmakokinetiği renal bozukluklarda önemli oranda etkilenmez.

Hepatik yetmezlik
:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmalar telmisartamn mutlak biyoyararlammda hemen hemen %100’e yakın oranda artış gösterir. Hepatik yetmezliği olan hastalarda telmisartamn eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin klerensi azalır ve bu azalma sonucunda EAA yaklaşık %40-60 oranında artar.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Telmisartan ve amlodipinin klinik dışı toksisite profili örtüşmediği için kombinasyon ile toksisitenin kötüleşmesi beklenmez. Bu durum, 3.2/0.8, 10/2.5 ve 40/10 mg/kg telmisartan ve amlodipin doz seviyeleri ile sıçanlarda yapılan subkronik (13 hafta) toksisite çalışmasında doğrulanmıştır.

Sabit doz kombinasyon bileşenleri için mevcut olan preklinik veriler aşağıda bildirilmiştir. Telmisartan:

Preklinik güvenlilik çalışmalarında normotansif hayvanlarda, klinik terapötik aralıkta maruziyet oluşturan dozlarda kırmızı hücre parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, renal hemodinamiklerde değişmeye (kan üre azotu ve kreatinin yükselmesi) ve aynı zamanda serum potasyum düzeylerinde yükselmeye yol açmıştır. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofı gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde gastrik mukozada zedelenme (erozyon, ülser veya inflamasyon) da kaydedilmiştir. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri gerekse anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan preklinik çalışmalardan bilinen farmakolojik mekanizmaların aracılık ettiği bu advers etkiler oral şalin desteği ile önlenebilir. Her iki türde de, plazma renin aktivitesinde artma ile renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı/hiperplazi gözlenmiştir. Bu değişiklikler, aynı zamanda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve diğer anjiyotrensin II reseptör antagonistlerinin sınıf etkisidir ve klinik olarak anlamı yok gibi görünmektedir.

Teratojenik etkisi ile igili net bir kanıt gözlenmemiştir ancak, telmisartamn toksik düzeylerinde düşük vücut ağırlığı ve gözlerin açılmasında gecikme gibi postnatal gelişim üzerinde etkiler gözlenmiştir.

In vitro
çalışmalarda, mutajenite ve ilgili klastojenik aktiviteyi ve aynı zamanda sıçan ve farelerde karsinojeniteyi gösteren net bir kanıt yoktur.

Amlodipin:

Preklinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalar, insanlar için özel bir tehlikeyi işaret etmemiştir. Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmalarında yüksek dozlarda doğumda gecikme, zor doğum, fetus ve yavruların sağkalımmda bozulmalar görülmüştür. 10 mg amlodipin/kg/gün (mg/m2 cinsinden insanlara önerilen maksimum doz olan 10 mg/gün dozunun yaklaşık 10 katı) dozlarına kadar oral amlodipin maleat (erkeklerde çiftleşmeden 64, dişilerde 14 gün önce) uygulanan sıçanlarda fertilite üzerinde bir etki bulunmamıştır.