5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler ATC kodu: C09DA07

TELVİS PLUS, anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve tiyazid grubu diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu maddelerin kombinasyonu additif bir antihipertansif etki gösterir ve kan basıncında tek başlarına kullanıldıklarında oluşturduklarından daha fazla düşme sağlar. TELVİS PLUS, terapötik doz aralığında, günde bir kez kullanıldığında kan basıncında etkili ve yumuşak bir düşme sağlar.

Telmisartan, oral yolla, etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alt tip 1 (ATı) antagonistidir. Telmisartan anjiyotensin II’yi, anjiyotensin Il’nin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT] reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afinite ile ayırır. Telmisartamn AT] reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan ATt reseptörüne selektif olarak bağlanır. Bağlanma uzun sürelidir. Telmisartamn AT2
ve daha az bilinen diğer reseptörler dahil diğer reseptörlere afınitesi yoktur. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin U’nin bu reseptörler üzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Plazma aldosteron düzeyleri telmisartan ile azalır. Telmisartan insanlarda plazma reninini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz

11) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg telmisartan, anjiyotensin ITye bağlı olarak oluşan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder ve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

Telmisartamn ilk dozundan sonra 3 saat içinde antihipertansif etki giderek belirginleşir. Kan basıncında maksimum düşme genellikle tedaviye başlandıktan sonra 4-8 hafta içinde ortaya çıkar ve uzun süreli tedavi boyunca devam eder. Antihipertansif etki dozdan sonra 24 saat boyunca sürekli olarak devam eder ve ambulatuvar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan 4 saat öncesini de içine alır. Bu durum maksimum etki noktasında ve bir sonraki dozdan hemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartan kullanımından sonra, çukur-pik oranları sürekli olarak %80’in üzerindedir) yapılan ölçümlerle doğrulanmıştır.

Hipertansif hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeden hem sistolik hem diyastolik kan basıncını düşürür. Telmisartamn antihipertansif etkililiği, diğer antihipertansif ilaç sınıflarındaki ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda telmisartan ile amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştırılmıştır).

Telmisartan-hidroklorotiyazid 80 mg / 12.5 mg kombinasyonuna cevap vermeyen hastalarda yürütülen, çift kör, kontrollü bir klinik çalışmada (n=687 hasta etkililik açısından değerlendirilmiştir), telmisartan-hidroklorotiyazid 80 mg / 25 mg kombinasyonu ile, telmisartan-hidroklorotiyazid 80 mg / 12.5 mg kombinasyonunu kullanmaya devam eden hastalara göre, kan basıncında 2.7 / 1.6 mmHg (SBP/DBP) değerinde aşamalı bir düşme gösterilmiştir (başlangıç değerine göre uyarlanmış ortalama değişikliğin farkı). Telmisartan-hidroklorotiyazid 80 mg / 25 mg kombinasyonu ile yapılan bir takip çalışmasında, kan basıncı daha da azalmıştır (genel azalma: 11.5 / 9.9 mmHg (SBP / DBP)).

Birbirinin benzeri ve 8 hafta süreli 2 ayrı çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma ile valsartan/hidroklorotiyazid 160 mg / 25 mg (n=2121 hasta etkililik açısından değerlendirilmiştir) kombinasyonunun karşılaştırmasının yapıldığı bir havuz analizinde, telmisartan/hidroklorotiyazid 80mg / 25mg kombinasyonu ile kan basıncında anlamlı derecede daha fazla düşme (2.2 / 1.2 mmHg (SBP / DBP)) gösterilmiştir (sırasıyla, başlangıç değerine göre uyarlanmış ortalama değişikliğin farkı).

Telmisartan tedavisinin ani olarak kesilmesi halinde kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtisi olmaksızın, birkaç günlük bir süreden sonra tedrici olarak tedavi öncesi değerlere geri döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidensinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

“İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri” (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakın zaman önce inme geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında, telmisartan ile sepsis insidensi biraz daha yüksek bulunmuştur; %0.49’a karşılık %0.70 [RR 1.43 (%95 güvenlik aralığı 1.00 - 2.06)]. Fatal sepsis vakalarının İnsidensi telmisartan alan hastalar için plaseboya göre artmıştır; %0.16’ya karşılık %0.33 [RR 2.07 (%95 güvenlik aralığı 1.14 -3.76)]. Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidensindeki artış tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Telmisartamn mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Tiyazid grubu diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması henüz tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmalarını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını hemen hemen eşit miktarlarda, doğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi ile plazma hacmi azalır, plazma renin aktivitesi artar, aldosteron sekresyonu artar, sonuç olarak idrarla potasyum ve bikarbonat kaybı artar ve serum potasyum düzeyleri azalır. Telmisartan ile birlikte uygulanırken, muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı ile, bu diüretiklerin neden olduğu potasyum kaybı geri çevrilme eğilimindedir.

Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat içinde başlar ve pik etkisine 4 saat civarında ulaşır. Etki yaklaşık 6-12 saat devam eder.

Epidemiyolojik çalışmalar, hidroklorotiyazid ile yapılan uzun süreli tedavilerin kardiyovasküler mortalite ve morbiditeyi azalttığını göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hidroklorotiyazid ile telmisartamn birlikte kullanımı sağlıklı kişilerde her bir etkin maddenin farmakokinetiğini etkilemez.

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartan: Telmisartamn oral uygulanması sonrası pik konsantrasyonlarına 0.5-1.5 saat sonra ulaşılır. 40 mg ve 160 mg telmisartamn mutlak biyoyararlanımı sırası ile %42 ve %58’dir. Yiyecekler, 40 mg ve 160 mg telmisartan için plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanı sırası ile %6 ve %19 oranında azaltarak biyoyararlanımım hafif oranda düşürür. İster aç kamına isterse yiyecekle birlikte alınmış olsun, plazma konsantrasyonları uygulamadan 3 saat sonra benzer düzeylerdedir. Eğri altındaki alanda oluşan küçük azalmanın terapötik etkililikte azalmaya neden olması beklenmez. Oral uygulanan telmisartamn farmakokinetiği, 20-160 mg dozlarda lineer değildir ve artan dozlarda plazma konsantrasyonlarındaki (Cmaks ve EAA) orantısal artıştan büyüktür. Telmisartan tekrarlanan uygulamalarda plazmada önemli oranda birikmez.

Hidroklorotiyazid: Oral telmisartan-hidroklorotiyazid tablet uygulamasından sonra

hidroklorotiyazid pik konsantrasyonlarına yaklaşık 1.0-3.0 saatte ulaşır. Hidroklorotiyazidin kümülatif renal atılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı %60 kadardır.

Dağılım:

Telmisartan: Telmisartan plazma proteinlerine, başlıca albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, yüksek oranda bağlanır (>%99.5
). Telmisartamn görünür dağılım hacmi, ek doku bağlanmasını gösterecek şekilde, yaklaşık 500 litredir.

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazidin plazma proteinlerine bağlanma oranı %68’dir ve görünür dağılım hacmi 0.83-1.14 1/kg’dır.

Biyotransformasvon ve eliminasvon:

Telmisartan: 14C işaretli telmisartamn intravenöz veya oral uygulanmasını takiben, uygulanan dozun çoğu (%97) safra yolu ile feçesle atılmıştır. İdrarda çok az miktarda bulunmuştur.

Telmisartan konjugasyon ile metabolize edilir ve farmakolojik olarak inaktif bir metabolit olan açilglukuronide dönüşür. İnsanlarda tanımlanan tek metabolit, ana maddenin glukuronididir. Tek doz l4C-işaretli telmisartan verilmesinden sonra, plazmada ölçülen radyoaktivitenin yaklaşık % 1 fini glukuronid oluşturur. Sitokrom P450 izoenzimleri telmisartan metabolizmasında rol oynamaz. Oral uygulama sonrasında telmisartamn total plazma klerensi >1500 ml/dk’dır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü >20 saattir.

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid insanlarda metabolize olmaz ve tamamına yakını değişmeden idrarla atılır. Oral dozun yaklaşık %60’ı 48 saat içinde değişmeden atılır. Renal klerens yaklaşık 250 - 300 ml/dk’dır. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü 10-15 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar:

Telmisartamn farmakokinetiği yaşlı ve 65 yaşından genç hastalarda birbirinden farklı değildir. Cinsiyet:

Telmisartamn plazma konsantrasyonları, genellikle kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha fazladır. Bununla birlikte klinik çalışmalarda, kadınlarda kan basıncı cevabında veya ortostatik hipotansiyon insidensinde bir artış tespit edilmemiştir. Bir doz ayarlaması gerekli değildir. Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Renal eliminasyon telmisartan klerensine katkıda bulunmaz. Hafıf-orta dereceli (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk, ortalama yaklaşık 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış hastalarda bir doz ayarlaması gerekmez. Telmisartan dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda, hidroklorotiyazid eliminasyon hızı azalmıştır. Ortalama kreatinin klerensi 90 ml/dk olan hastalarda yapılan tipik bir çalışmada, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik olan hastalarda, eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 34 saattir.

Hepatik bozukluğu olan hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Telmisartan-hidroklorotiyazid 80 mg / 25 mg sabit doz kombinasyonu ile ek bir preklinik çalışma gerçekleştirilmemiştir. Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ile yürütülen ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozların uygulandığı daha önceki preklinik güvenilirlik çalışmalarında, her bir maddenin tek başına uygulanması ile gözlenmiş olan etkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenen toksikolojik bulguların insanlardaki terapötik kullanım ile bir ilişkisi yoktur.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan preklinik çalışmalardan da çok iyi bilinen toksikolojik bulgular şunlardır: kırmızı hücre parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) azalma, renal hemodinamik değerlerde değişmeler (kan üre azotu ve kreatinin düzeyinde artma), plazma renin aktivitesinde artma, jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi/hiperplazi, gastrik mukozal hasar. Gastrik lezyonlar oral şalin desteği ve hayvanların grup içinde bulundurulması ile önlenebilir/azaltılabilir. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların telmisartamn farmakolojik aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartamn toksik doz düzeylerinde yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücut ağırlığı ve gözlerin açılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

İn vitro
çalışmalarda telmisartan mutajenik ve ilgili klastojenik aktivite göstermemiştir. Sıçan ve farelerde yapılan çalışmalarda karsinojenite ile ilgili bir kanıt yoktur. Hidroklorotiyazid ile yapılan çalışmalar bazı deney modellerinde genotoksik ve karsinojenik etki ile İlgili şüpheli kanıtlar göstermiştir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin insanlarda kullanımı ile elde edilen kapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazid kullanımı ile neoplazmlarda artış arasında bir ilişki göstermemiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili olarak bölüm 4.6’ya bakınız.