Uyarılar

TERİL sadece tıbbi gözetim altında verilmelidir. TERİL geçmişinde kardiyak, hepatik veya renal bozukluğu olan, diğer ilaçlara karşı istenmeyen hematolojik reaksiyon gösteren veyaTERİL ile tedaviye zaman zaman ara verilen hastalara, yarar-zarar oranı iyicedeğerlendirildikten sonra ve yakın bir gözetim altında verilmelidir.

Hematolojik etkiler:

TERİL kullanımı ile ilişkili olarak aplastik anemi ve agranülositoz bildirilmiştir, ancak bu hastalıkların görülme sıklığının çok düşük olması nedeniyle, TERİL CR için anlamlı risktahminleri yapmak güçtür. Tedavi edilmemiş toplumda risk oranı agranülositoz için yıldayaklaşık olarak milyonda 4.7 kişi, aplastik anemi için yılda milyonda 2 kişi olarak tahminedilmektedir.

Bazen TERİL kullanımı ile ilişkili olarak, trombosit veya lökosit sayısında geçici veya kalıcı bir azalma oluşur. Bununla birlikte, vakaların çoğunda bu etkilerin geçici olduklarıkanıtlanmıştır ve aplastik anemi veya agranülositoz başlangıcının belirtileri olduklarıdüşünülmemektedir. Bununla beraber, tedaviye başlamadan önce temel alınmak üzeretrombositler, muhtemelen retikülositler ve serum demiri dahil, tam kan sayımı yapılmalıdır vebuna periyodik olarak devam edilmelidir.

Eğer tedavi sırasında kesinlikle düşük veya azalmış lökosit veya trombosit sayısı gözlenirse, hasta ve kan sayımı yakından takip edilmelidir. Eğer önemli bir kemik iliği depresyonu belirtisigörülürse TERİL kesilmelidir.

Hastalara ateş, boğaz ağrısı, kızarıklık, ağız ülserleri, kolay çürük oluşumu, peteşi veya hemorajik purpura gibi muhtemel hematolojik bir problemin erken toksik belirti vesemptomları ve dermatolojik veya hepatik reaksiyonların semptomları bildirilmeli ve bubelirtiler görülürse derhal doktora başvurmaları öğütlenmelidir.

Ciddi dermatolojik etkiler:

TERİL kullanımı ile çok seyrek olarak, toksik epidermal nekrolizis (TEN; Lyell sendromu olarak da bilinir) ve Steven-Johnson sendromu (SJS) da dahil olmak üzere ciddi dermatolojikreaksiyonlar bildirilmiştir. Ciddi dermatolojik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici nitelikteolabileceği ve ölümle sonuçlanabileceği için, bunların görüldüğü hastaların hastaneyeyatırılmaları gerekebilir. SJS/TEN vakalarının çoğu TERİL tedavisinin ilk birkaç ayında ortayaçıkmaktadır. Bu reaksiyonların başlıca beyaz ırk mensubu popülasyonlara sahip ülkelerde 10000 yeni kullanıcıdan 1 ila 6’sında meydana geldiği hesaplanmıştır.

Eğer ciddi deri reaksiyonlarını, örneğin; (Stevens-Johnson sendromu, Lyell sendromu/TEN), akla getirecek belirti ve semptomlar görülürse TERİL tedavisi derhal kesilmeli ve alternatiftedavi yöntemleri düşünülmelidir.

Farklı HLA alellerinin hastaların immün aracılı advers reaksiyonlara yatkın hale gelmesinde rolü olduğuna ilişkin kanıtlar artmaktadır.

HLA-A*3101 ile İlişki:

İnsan lökosit antijeni (HLA)-A* 3101 SJS, TEN, DRESS, AGEP ve makulopapüler döküntü gibi kutanöz advers ilaç reaksiyonlarının gelişiminde bir risk faktörü olabilir. Japon veKuzey Avrupa popülasyonlarında yürütülen retrospektif genom düzeyinde çalışmalar buhastalarda karbamazepin kullanımıyla ilişkili şiddetli deri reaksiyonları (SJS, TEN, DRESS,AGEP ve makulopapüler döküntü) ile HLA-A*3101 allelinin varlığı arasında ilişki olduğunubildirmiştir.

HLA-A*3101 allelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Bu allelin sıklığının Avrupalı, Avustralyalı, Asyalı, Afrikalı ve Kuzey Amerikalıpopülasyonların büyük bölümünde %5’in altında olduğu tahmin edilmektedir. Sıklığın %5 ila%12 arasında olduğu bazı istisnalar mevcuttur. Güney Amerika (Arjantin ve Brezilya),Kuzey Amerika (ABD Navajo ve Sioux ve Meksika Sanora Seri) ve Güney Hindistan’daki(Tamil Nadu) bazı etnik gruplarda %15 ve aynı bölgelerdeki diğer yerli etnik gruplarda %10ila %15 arasında prevalans hesaplanmıştır.

Burada listelenen alel sıklıkları, söz konusu aleli taşıyan belirli popülasyonda kromozom yüzdesini yansıtmakta olup, bu iki kromozomdan en azından birinde alelin bir kopyasınıtaşıyan hastaların yüzdesinin (“taşıyıcı sıklığı”), alel sıklığının yaklaşık iki katı daha yüksekolduğu anlamına gelir. Bu nedenle risk altında olabilecek hasta yüzdesi, alel sıklığının yaklaşıkiki katıdır.

TERİL ile tedaviye başlanmadan önce HLA-A*3101 allelinin varlığının saptanması için yapılan testlerin genetik olarak risk altındaki popülasyonlardan (örneğin Japon ve Beyazırk popülasyonlarından, Kuzey ve Güney Amerika yerlilerinden gelen kişilerden, Hispanikpopülasyonlardan, Güney Hindistanlı kişilerden, Arap kökenli kişilerden) gelen hastalardayapılması düşünülmelidir. HLA-A*3101 pozitif hastalarda, faydalar belirgin biçimde risklereağır basmadığı sürece, TERİL tedavisinden kaçınılmalıdır. SJS/TEN, AGEP, DRESS vemakulopapüler döküntü riski, HLA-A*3101 durumundan bağımsız olarak, büyük ölçüdetedavinin ilk birkaç ayı ile sınırlı olduğu için mevcut TERİL kullanıcılarında genel olaraktarama tavsiye edilmemektedir.

HLA-B*1502 ile ilişki:

Karbamazepin ile ilişkili SJS/TEN deri reaksiyonlarıyla İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-B*1502 aleli arasında güçlü bir korelasyon saptanmıştır. Beyaz ırkta, Afrikalılarda, Amerika yerlilerinde ve örneklenen Hispanik popülasyonlarda ihmal edilebilir düzeyde olan HLA-B*1502 alelinin prevelansı, bazı Asya ülkelerinde (örn; Tayvan, Malezya ve Filipinler)yüksektir. Soyları açısından genetik risk altında olan bu popülasyona ait hastalarda TERILtedavisine başlanmadan önce bu alelin var olup olmadığının tespiti için test yapılmasıdüşünülmelidir. HLA-B*1052 aleli pozitif bulunan hastalarda da yararlar risklere göre kesinağır basmadığı takdirde TERİL kullanımından kaçınılmalıdır.

HLA-B*1502 alleli taşıyan gönüllülerin belirlenerek bu gönüllülerde karbamazepin tedavisinden kaçınılmasının karbamazepinin neden olduğu SJS/TEN insidansını azalttığıgörülmüştür.

Genetik taramanın sınırlanması:

Genetik tarama sonuçları hiçbir zaman uygun klinik vijilansın ve hasta kontrolünün yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*1502 pozitif olan ve TERİL ile tedavi edilen birçok Asyalıhastada SJS/TEN gelişmemekte, HLA-B*1502 negatif olan herhangi bir etnik kökene mensuphastalarda yine de SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, HLA - A*3101 pozitif olan veTERİL ile tedavi edilen birçok hasta SJS, TEN, DRESS, AGEP veya makulopapüler döküntügeliştirmeyecektir ve herhangi bir etnik kökenden HLA-A*3101 negatif hastalar yine deşiddetli kutanöz advers reaksiyonlar geliştirebilir. Diğer olası faktörlerin bu şiddetli kütanözadvers reaksiyonların (örneğin AED dozu, tedaviye uyum, eşlik eden ilaçlar, komorbiditeler vedermatolojik takip düzeyi) gelişimindeki ve SJS/TEN kaynaklı morbiditedeki rolüaraştırılmamıştır.

HLA-B*1502 allelinin varlığını saptamak için bir test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü “HLA-B*1502 genotipleme” tavsiye edilir. Bir veya iki HLA-B*1502 allelininsaptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi bir HLA-B*1502 allelinin saptanmamasıdurumunda test sonucu negatiftir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 allelinin varlığını saptamakiçin test yapılması gerekiyorsa, “yüksek çözünürlüklü HLA-A*3101 genotipleme” tavsiyeedilir. Bir veya iki HLA-A*3101 allelinin saptanması halinde test sonucu pozitif, herhangi birHLA-A*3101 allelinin saptanmaması durumunda test sonucu negatiftir.

Diğer dermatolojik reaksiyonlar:

İzole maküler veya makulopapular ekzantem gibi hafif deri reaksiyonları da görülebilir ve bunlar çoğunlukla geçici ve tehlikesizdir; devam eden tedavi esnasında veya dozunazaltılmasını izleyen birkaç gün veya birkaç hafta içinde kaybolurlar. Bununla birlikte,daha ciddi deri reaksiyonlarının erken belirtilerinin hafif ve geçici reaksiyonlardan ayırtedilmesi güç olabileceğinden, hasta yakın gözetim altında tutulmalı ve kullanıma devamedildiğinde reaksiyon kötüleştiği takdirde ilacın derhal kesilmesi düşünülmelidir.

HLA-A*3101 allelinin karbamazepinden kaynaklanan daha az şiddetli advers kutanöz reaksiyonlarla ilişkili olduğu ve karbamazepine bağlı antikonvülzan aşırı duyarlılık sendromuveya ciddi olmayan döküntü (makulopapüler erüpsiyon) gibi reaksiyonları öngörebileceğibelirlenmiştir. Bununla birlikte, HLA-B*1502 allelinin bu belirtilen reaksiyonları öngördüğüsaptanmamıştır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

TERİL, ateş, döküntü, lenfadenopati, iç organ tutulumuyla birlikte eozinofilinin eşlik ettiği ilaç döküntüsü (DRESS) dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarını tetikleyebilir. Diğer organlar da (örn.akciğer, böbrek, pankreas, miyokardiyum, kolon) etkilenebilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyenetkiler).

HLA-A*3101 allelinin makulopapüler döküntü dahil aşırı duyarlılık sendromu ile ilişkili olduğu saptanmıştır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastalara, bu hastaların yaklaşık %25 ila 30’unun okskarbazepin ile aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşayabildiği bilgisiverilmelidir.

Karbamazepin ve fenitoin arasında çapraz-hipersensitivite meydana gelebilir.

Genelde, eğer aşırı duyarlılık reaksiyonlarını düşündüren belirti ve semptomlar oluşursa, derhal TERİL kesilmelidir.

Nöbetler:

TERİL, tipik ya da atipik absans nöbetlerini de içeren, karma (mixed) nöbetleri olan hastalarda, dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bu durumlarda TERİL CR konvülziyonlarıartırabilir. Nöbetlerin alevlenmesi halinde TERİL kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu:

Özellikle geçmişinde bir karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda ve yaşlı hastalarda, başlangıçta karaciğer fonksiyonu tayin edilmeli ve TERİL ile tedavi sırasında periyodik kontrolleryapılmalıdır. TERİL karaciğer fonksiyon bozukluğunun ilerlemesi veya aktif karaciğerhastalığı durumlarında derhal kesilmelidir.

Böbrek fonksiyonu:

Başlangıçta ve periyodik tam idrar tahlili ve kan üre azotu tayinleri tavsiye edilir.

Hiponatremi:

Karbamazepin ile hiponatremi meydana geldiği bilinmektedir. Önceden düşük sodyum ile ilişkili renal bozukluğu olan hastalarda veya eşzamanlı olarak sodyum düşürücü tıbbi ürünlerile tedavi edilen hastalarda (örn. diüretikler, uygun olmayan AHD sekresyonu ile ilişkili tıbbiürünler), serum sodyum düzeyleri karbamazepin tedavisi başlatılmadan önce ölçülmelidir.Ardından, serum sodyum düzeyleri yaklaşık iki hafta sonra ve tedavinin ilk üç ayında ayda birkez veya klinik ihtiyaca göre ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalar için geçerliolabilir. Hiponatremi gözlenirse, klinik açıdan endike olduğunda su kısıtlaması önemli bir telafiedici önlemdir.

Hipotiroidizm:

Karbamazepin, hipotiroidizm görülen hastalarda tiroid replasman tedavisi dozunda bir artış gerektiren enzim indüksiyonu ile tiroid hormonlarının serum konsantrasyonlarını azaltabilir. Bunedenle tiroid replasman tedavisinin dozajını ayarlamak üzere tiroid fonksiyonu takibiönerilmektedir.

Antikolinerjik etkiler:

Psikiyatrik etkiler:

Latent bir psikozun aktivasyonu yaşlı hastalarda, konfüzyon veya ajitasyon olasılığı akılda tutulmalıdır.

İntihar düşüncesi ve davranışı:

Antiepileptik ilaçlarla birçok endikasyonda tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebokontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük orandaartan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi vedavranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Endokrinolojik etkiler:

Oral kontraseptif kullanan kadınlarda TERİL alındığında kanama görüldüğü bildirilmiştir. Oral kontraseptiflerin güvenilirliği TERİL’den olumsuz etkilenebilir ve doğurganlık yaşındakikadınlara TERİL alırken doğum kontrolünün alternatif şekillerini kullanmaları tavsiyeedilmelidir.

Plazma Seviyelerinin Kontrol Edilmesi

Karbamazepinin dozu ve plazma düzeyleri ve plazma düzeyleri ile klinik etkililiği veya tolerabilitesi arasındaki korelasyon oldukça önemsiz olmasına rağmen aşağıda sıralanandurumlarda plazma düzeylerinin izlenmesi yararlı olabilir: nöbet sıklığında belirgin artış/hastauyuncunu doğrulama; gebelik; çocukların veya ergenlerin (adölesanların) tedavisi; şüpheliemilim bozuklukları; birden fazla ilaç kullanıldığında şüpheli toksisite (Bkz. Bölüm 4.5. Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Doz azaltılması ve ilacın bırakılması:

TERİL’in birdenbire kesilmesi nöbetleri artırabileceğinden, karbamazepin 6 aylık bir periyotta kademeli olarak kesilmelidir. Eğer TERİL tedavisinin birdenbire kesilmesi zorunlu ise, yeniantiepileptik bileşiklere geçiş uygun bir ilaç (örneğin i.v. veya rektal diazepam veya i.v.

fenitoin) kullanımı altında iken yapılmalıdır.

Etkileşimler:

CYP3A4 inhibitörleri veya epoksit hidrolaz inhibitörlerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması advers reaksiyonları indükleyebilir (karbamazepin veya karbamazepin-10,11epoksit plazma düzeylerinde artış). TERİL düzeyi uygun şekilde ayarlanmalı ve/veya plazmadüzeyleri izlenmelidir.

CYP3A4 indükleyicilerinin karbamazepin ile eşzamanlı olarak uygulanması karbamazepin plazma konsantrasyonlarını ve terapötik etkisini azaltırken, CYP3A4 indükleyicisininbırakılması karbamazepin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. TERİL dozajının ayarlanmasıgerekebilir.

Karbamazepin, CYP3A4 ve karaciğerdeki diğer faz I ve faz II enzim sistemlerin için potent bir indükleyici olduğundan, başlıca CYP3A4 ile metabolize edilen eşzamanlı ilaçların plazmakonsantrasyonlarını metabolizmalarını indükleyerek azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

ve Bölüm 4.6. gebelik ve laktasyon). TERİL kullanılırken alternatif hormonal olmayankontrasepsiyon yöntemleri önerilmektedir.

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum içerir; esasında “sodyum içermez”.

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TERİL ile özellikle tedavinin başlangıcında veya doz ayarlaması ile bağlantılı olarak bildirilmiş baş dönmesi, sersemlik, ataksi, diplopi, bozulmuş uyum ve bulanık görüşü içeren adversreaksiyonlar ve nöbetlerle sonuçlanan bir tıbbi rahatsızlık nedeniyle hastanın reaksiyongösterme yeteneği bozulabilir. Bu nedenle hastalar araç sürerken veya makine kullanırkendikkatli olmalıdırlar