Uyarılar

Genel

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.HIV-1 ve hepatit B’nin ko-enfeksiyonu).

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalarabildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

TERNAVİR, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir disoproksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskiniarttırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak raporedilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikteuygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimdendolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksilfumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 rng’hk azalmış didanozin dozajı, HIV-1 enfeksiyonutedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranları raporlarıylailişkilendirilmektedir.

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi

Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojikyetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri

Renal etkiler: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi veproksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Renal izleme

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dörthaftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda,daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerinde sorunlar yaşayan hastalar dahil,böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Renal Yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrardaşeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak’mn veyaserum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl’nin (0.32 mmol/1) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovirdisoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat venefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımından kaçmılamazsa, böbrek fonksiyonları her haftaizlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOATl) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafındansalgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı(hOATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundansorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiğideğişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakateşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm4.5).

Böbrek bozukluğu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50ml/dak olan yetişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratınkullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrekfonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemik etkileri: HTV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça veomurganın kemik mineral yoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineraldansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftadatenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemikmineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür.Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riskiartmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan) proksimal böbrektübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsaya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pedivatrik popülasvonda böbrek ve kemik etkileri

Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksi sitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bu nedenle,tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasındauygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacınındüşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri

GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila<12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir (bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1).

Renal izleme

Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin <3.0 mg/dL (0.96 mmol/1) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukozkonsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yenidendeğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerdenşüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisininkesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski

Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek bozukluğu

Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrekbozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri

TERNAVİR kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı vegelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, birendokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:

Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısında daha yüksek risk teşkiledebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakındanizlenmelidir.

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B’deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviyebaşlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Kompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle serum bilirubinkonsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalarhepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu için daha yüksek bir risk altında olabilirve bu nedenle tedavi süresinde yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavisonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA’sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir veçoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisininkesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ileizlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar,tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesihepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti-hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzereönceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyon tedavisi(CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve budurum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşmekanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, ALT’dekiartışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır.

Laktik asidoz: Nükleozid analoglanmn kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglanmn bir sınıf etkisi olan laktikasidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fümarat için düşük olduğunu düşündürmektedir.Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analoglan ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardıedilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomlan (bulantı,kusma ve abdominal ağn), spesifik olmayan kınklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlan(hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlan (motor zayıflık dahil) içerir. Laktikasidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkiliolabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analoglan ile tedaviye sonverilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar)nükleozid analoglan uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfainterferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

Lipodistrofı

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofı) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteazinhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğuhipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofı riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzunsüreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir.Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyiiçermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları,klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofı riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardanelde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudinegöre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarınamaruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Raporedilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi,hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojikbozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozukluklarıngeçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn utero olarak nükleozid ve nükleotidanaloglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvartakibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyalfonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişiniönlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçıpatojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomlarınşiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilkbirkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veyafokal mikobakteri enfeksiyonlan ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. Tüm enflamatuvarsemptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukları da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler dahadeğişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiyeedilmelidir.

Yaslılar

Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumaratile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

TERNAVİR, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.