İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) veya"bilinmiyor" (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır. Çünkü,pazarlama sonrası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondanhasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Güvenlilikprofilinin özeti

HIV-1 ve hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu,böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları raporedilmiştir. TERNAVİR alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

HIV-1: Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bureaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksilfumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1’i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyibırakmıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofıyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Belirli advers reaksiyonların açıklaması).

Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, TERNAVİR ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrekolarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B: Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılanklinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyonbulantıdır (%5.4).

Tedavi alan hastalarda ve hapatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlarTablo l’de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmalar: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halindetenofovir disoproksil fumarat (n= 443) veya plasebo (n= 210) tedavisi alan, tedavi deneyiminesahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 haftasüreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) (n= 299) veya stavudin (n= 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollüçalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkinhastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 426) veyagünde 10 mg adefovir dipivoksil (n= 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü ikiçalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenenadvers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovirdisoproksil fumarat (n= 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) veyaentekavir (n= 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir(GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7’si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9’u 48. haftaya kadar serum kreatininde >0.5 mg/dlTik doğrulanmış artışveya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dlTik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofoviriçeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16’sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovirdisoproksil fumarat grubunun %4’ü (2/45) ve entekavir grubunun %14’ünde (3/22) tolereedilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13’ü (6/45),emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13’ü (6/45) ve entekavir grubunun%9’unda (2/22) serum kreatininde > 0.5 mg/dLTik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dLTikdoğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda%11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovirdisoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda%7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat(n= 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksilfumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviye şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyetsırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygınolmayan (> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (<1/10,000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

¹ Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

² Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veyatenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollüçalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n= 7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hastasayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

³ Daha fazla aynnü için bkz. bölüm 4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması HIV-1 ve hepatit B:

Böbrek bozukluğu: TERNAVİR böbrek hasarına neden olabileceğinden, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Güvenlilikprofilinin özeti).

HIV-1:

Didanozinle etkileşim. Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozininbirlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidozolayları seyrek olarak rapor edilmiştir.

Lıpidler, lipodistrofı ve metabolik anormallikler: Antiretroviral kombinasyon tedavisi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibimetabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalohörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofı) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm4.4).

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü birklinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çok dahadüşük lipodistrofı insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırmakoluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlargöstermiştir.

İmmün reaktivasyon sendromu: Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçıenfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da(Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen sürelerdaha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz.bölüm 4.4).

Osteonekroz: Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olanhastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz.bölüm 4.4).

Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali: Nükleozid analoglannın kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatikhiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselenaminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye sonverilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hepatit B:

Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri’. Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2.6’sında tedavi sırasında ULN’nin(normalin üst limiti) >10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür.ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiztedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALTyükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 logıo kopya/mlTik düşüşle ilişkilendirilmiştir.Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür(bkz. bölüm 4.4).

Diğer özelpopülasyonlar:

Pediatrik popülasyon:

HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) ya daplacebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı bir randomizeçalışma (GS-US 104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z- skorlarıplasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovirdisoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içerenrejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.5 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlarnedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 52) veya plasebo (n= 54) tedavisi alan kronik hepatit B’li 106pediyatrik hastada (12 ila < 18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrik hastalardagözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinikçalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

HBV ile enfekte adolesanlarda KMY’de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur(bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar: Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, TERNAVİR ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renalfonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olanpediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).