5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Topikal kortikosteroid ve antifungal ATC Kodu: D01AC20

Hidrokortizon asetat, adrenal korteksten salgılanan steroid bir hormon olup, yüksek etkili bir antiinflamatuvardır. Hidrokortizon asetat topikal uygulamalarda vazokonstriktör, lizozomal membran stabilizatör etkisi ile kaşıntıyı inflamasyonu ve ağrıyı giderme potansiyelinden yararlanır.

Hidrokortizon asetat adrenal korteksten salgılanan steroid bir hormon olup, hem glukokortikoid (antiinflamatuvar), hem de mineralokortikoid özelliklerine sahiptir. Hidrokortizon asetatın etki mekanizması henüz tam olarak açıklanmamış olsa da, bazı

çalışmalar insanlarda vazokonstriktör potens ve terapötik etkinliği arasında görülebilir bir korelasyon olduğunu öne sürmüştür.

Kortikosteroidler, inflamasyona ait endojen kimyasal mediyatörlerin oluşumunu, salgılanmasını ve aktivitesini baskılayabilir. Kortikosteroidler, hasarın olduğu bölgeye marjinasyonu ve takiben hücre göçünü engelleyerek dilatasyon ve bölgedeki artmış damar geçirgenliğini düşürür, böylece hücrelerin hasarlı bölgeye geçişi azalır. Bu vazokonstriktif etki, serum ekstravazasyonunu, ödemi ve rahatsızlığı azaltır.

Tiokonazol, maya ve mantarlara (dermatofıtler dahil) yüksek etkinliğe sahip sentetik antifungal bir ajandır. Tiokonazolün krem ve losyon gibi topikal farmasötik formları Epidermophytorı jloccosum, Microsporum audouini, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton menlagrophyles ’in sebep oldukları Tinea capitis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea manuum ve Tinea pedis gibi dermatofıtozislerin tedavisinde kullanılmaktadır. Ayrıca, tiokonazol T. Rubrum, Hendersonula toruloidea veya Acremonium’un da sorumlu oldukları onikomikozis, Malassezia furfur tarafından olulşturulan pityriasis (tinea) versicolor ve Candida albicans’ın meydana getirdiği intertrigo, diaper rash (pişik) ve paronişi’nin de dahil oldukları kütanöz ve mukokütanoz enfeksiyonlann tedavisinde de yer almaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Hidrokortizon asetat:

Hidrokortizon asetat sağlam deriden absorbe edilebilir, deride inflamasyon varsa perkütanöz absorpsiyon artar.

Tiokonazol:

Hayvan deneyleri, tiokonazolün topikal kullanımında minimum emilim sağlandığını göstermektedir. Deney hayvanlarına %2 tiokonazol içeren kremin uygulanmasından 12 saat sonra maksimum konsantrasyona ulaşılmıştır (0.13 mcg/mL).

%1 tiokonazol içeren kremin 20 mg/gün dozda 28 gün süreyle uygulamasından sonra plazmada bulunan konsantrasyonlar göz ardı edilebilecek seviyelerde bulunmuştur (10.1 ng/ml).

Hidrokortizon asetat yaklaşık % 90 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Tiokonazol:

Tiokonazolün, anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Biyotransformasvon:

Hidrokortizon asetat:

Hidrokortizon asetat karaciğerde metabolize edilerek metabolitleri olan tetrahidrokortizon ve tetrahidrokortizole dönüşür.

Tiokonazol:

Tiokonazolün ana metaboliti glukuronid konjugatıdır.

Tiokonazolün metabolitlerinden biri imidazol halkası üzerinde N-glukuronidasyon sonucu şekillenir, diğer metaboliti ise klorotiyenil grubunun O-detiyenilasyonu, alkole hidrate olması ve glukuronidasyonu ile meydana gelir.

Eliminasyon:

Hidrokortizon asetat:

Hidrokortizon asetat dokularda ve karaciğerde, glukuronid ve sülfat metabolitleri dahil olmak üzere biyolojik inaktif bileşenlerine metabolize edilir. Bu inaktif metabolitler ve az miktarda değişime uğramayan kısım idrarla atılır.

Tiokonazol:

Tiokonazolün oral yoldan alınan dozunun yaklaşık %25-%27’si metabolitleri şeklinde idrar ile birlikte atılırken, % 59’u çoğunlukla değişmemiş ilaç şeklinde feçes ile atılır.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Deney hayvanlarında hidrokortizon veya kortizonun gebelik sonuçlarına olan etkileri pek çok çalışma ile açıklanmıştır. Fare ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmaların çoğunda doza ve ırka bağlı olarak yavrularda damak yarığı, intrauterin büyüme geriliği, kafanın, mandibulanın ve spina bifıdanın küçülmesi, yavru boyunda ve ağırlığında azalma, katarakt, embriyonun bir kısmının veya tamamının rezorpsiyonu, ölü doğum, karaciğer ağırlığında azalma ve polikistik böbrek hastalığı gibi etkiler bildirilmiştir.

Yapılan bir klinik öncesi araştırmada, sıçan aşil tendonunda travma oluşturulduktan sonra 1, 3 veya 5 kere uygulanan 10 cc’lik (125 mg/ml) hidrokortizon asetat enjeksiyonu sonrası tendonda önemli histolojik veya biyokimyasal zararlı etkiler görülmemiştir.

Bir başka klinik öncesi araştırmaya göre ise, tavşanların aşil tendonlarına hidrokortizon infıltrasyonu sonucu; enjeksiyon bölgesinde nekroz geliştiği ve kortikosteroid infıltrasyonunun bu tendonlarda iyileşme işlemini geciktirdiği görülmüştür.

Hayvanlar üzerinde yapılan tekrarlı doz çalışmalarında, tiokonazolün diğer imidazol türevi antifungal ajanlar gibi karaciğer sitokrom P450 enzimini indüklediğini göstermiştir.

Hamile tavşanlarda gebeliğin son 10 gününde 50 mg/kg/gün dozunda tiokonazol uygulamasının ardından doğumla ilgili hiçbir advers etki görülmemiştir. In vivo ve in vitro çalışmalarda tiokonazol gerek kromozomal, gerekse subkromozomal düzeyde mutajenik aktivite göstermemiştir. Erkek sıçanlarda 150 mg/kg/gün dozunda tiokonazolün oral uygulamasını takiben hiçbir fertilite sorunu görülmemiştir. Bunun yanı sıra dişi sıçanlarda 35 mg/kg/gün dozdan fazla oral tiokonazol uygulamasını takiben preimplantasyon kaybı görülmüştür.