Uyarılar

Kardiyovasküler (KV) risk

- NSAİİTer ölümcül olabilecek KV trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir. KV hastalığı olan veya KVhastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir. TİYOKSEN koroner arterby-pass cerrahisi öncesi ağrı tedavisinde kontrendikedir.

Gastrointestinal (GI) riskler

NSAİİ’ler kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi GI advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı birsemptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler. Yaşlı hastalar ciddi GI etkilerbakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar.

Alzheimer hastalığı riski olanlarda dikkatli kullanılması gerekmektedir.

Kardiyovasküler Trombotik Olaylar

Çeşitli COX-2 selektif ve non-selektif NSAİİ’lerin üç yıl kadar süren klinik çalışmaları, ölümcül olabilen ciddi kardiyovasküler (KV) trombotik olay, miyokard infarktüsü ve inme riskininarttığını göstermiştir. COX-2 selektif veya non-selektif tüm NSAİİ’ler benzer risklere sahipolabilir. KV hastalığı veya KV risk faktörleri olduğu bilinen hastalar, daha fazla risk altındadır.NSAİİ ile tedavi edilen hastalarda potansiyel KV riskinin en aza indirilmesi için, en düşük etkilidoz olası en kısa süreyle kullanılmalıdır. Hekimler ve hastalar daha önceden KV semptomlarolmasa dahi bu tür semptomlara karşı hazırlıklı olmalıdır. Hastalar ciddi KV belirti ve/veyabulgular ve bunlar ortaya çıktığı takdirde yapılacaklar hakkında bilgilendirilmelidirler.

Birlikte aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımı ile ilişkili ciddi KV trombotik olay riskindeki artışı azalttığına dair tutarlı kanıtlar yoktur. Aspirin ve NSAİİ’lerin birlikte kullanımı ciddigastrointestinal (Gİ) olayların gelişme riskini artırmaktadır. (Bakınız, bölüm 4.4 Özel kullanımuyanları ve önlemleri)

COX-2 selektif NSAİİ’nin KABG cerrahisinden sonra ilk 10-14 gündeki ağrı tedavisine ait iki geniş, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü ve inme insidansının arttığı bulunmuştur,(bakınız, bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar)

Hipertansiyon

TİYOKSEN’in dahil olduğu NSAİİ’ler yeni hipertansiyon gelişimine veya var olan hipertansiyonun kötüleşmesine neden olurlar ve bu rahatsızlıklann her biri KV olay riskininartmasına katkıda bulunabilmektedir. NSAİİ kullanırken, tiyazid veya loop diüretikleri kullananhastalarda, bu terapötiklere karşı verilen yanıt bozulabilir. TİYOKSEN’in dahil olduğuNSAİİ’ler hipertansiyonu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisine başlanırkenve tedavi süresince, kan basıncı (KB) yakından izlenmelidir.

Konjestif Kalp Yetmezliği ve Ödem

NSAİf’leri alan bazı hastalarda, sıvı tutulması ve ödem gözlenmiştir. TİYOKSEN, sıvı tutulması veya kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kalp yetmezliği, kalp fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve hipertansiyon da dahil olmak üzere sodyum kısıtlamasının söz konusu olduğu hastalarda kullanılırken dikkatliolunmalıdır. 10 günden sonraki kullanımlarda bu risklerde artış olmaktadır.

Gastrointestinal Etkiler - Ülserasyon, Kanama ve Perforasyon Riski:

TİYOKSEN’in dahil olduğu NSAİİ’ler, ölümcül olabilen inflamasyon, kanama, ülserasyon, mide, ince ve kalın barsak perforasyonu gibi ciddi gastrointestinal (Gİ) advers olaylara nedenolabilirler. Bu ciddi advers olaylar NSAİİ’ler ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir uyarıcısemptom olmadan veya uyarıcı semptomla birlikte, herhangi bir zamanda gelişebilirler. NSAİİtedavisi sırasında üst Gİ kanalda ciddi advers olay gelişen beş hastadan yalnızca birisemptomatiktir. NSAİİ’lerin neden olduğu üst Gİ kanal ülserleri, yoğun kanama ve perforasyon3 ila 6 ay tedavi uygulanan hastaların yaklaşık % l’inde ve 1 yıl tedavi olan hastalarda yaklaşık %2-4’ünde ortaya çıkmaktadır. Bu eğilim uzun süreli kullanımda devam etmektedir ve tedavininherhangi bir anında ciddi Gİ olay gelişme olasılığını artırmaktadır. Ancak kısa süreli tedavi bilerisksiz değildir.

NSAİİ’ler, önceden ülser veya gastrointestinal kanama hikayesi olan hastalarda çok dikkatli reçetelenmelidir. Önceden peptik ülser ve/veya gastrointestinal kanama öyküsü olan ve NSAİİkullanan hastalarda, Gİ kanama riski bu risk faktörleri olmayan hastalara göre 10 kat artmıştır.NSAİİ ile tedavi edilen hastalarda, Gİ kanama riskini artıran diğer faktörler, beraberinde oralkortikosteroid veya anti-koagülan kullanılması, uzun süreli NSAİİ kullanımı, sigara içilmesi,alkol kullanımı, ileri yaş ve genel durum bozukluğudur. Ölümcül Gİ olaylara ait spontanbildirimlerinin çoğu, yaşlı veya genel sağlık durumu kötü hastalara aittir, dolayısıyla bu hastagruplarının tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

NSAİİ ile tedavi edilen hastalarda potansiyel GI olay riskinin en aza indirilmesi için en düşük etkili doz, olası en kısa sürede kullanılmalıdır. Doktorlar ve hastalar NSAİİ kullanımı sırasındagelişebilecek Gİ kanama ve ülserasyon belirti ve semptomlarına karşı hazırlıklı olmalıdırlar veeğer ciddi Gİ advers olaydan şüphelenirler ise, derhal ek değerlendirmeye ve tedaviyebaşlanmalıdır. Bu yaklaşım ciddi Gİ advers olayın ortadan kalkmasına kadar NSAİİ’lerinkesilmesi olmalıdır. Yüksek riskli hastalar için NSAİİ içermeyen alternatif tedavilerdüşünülmelidir. GI toksisite geçmişi olan hastalarda, özellikle de yaşlılarda (özellikle buhastaların tedavinin başlangıcı aşamasında olduğu durumlarda) tüm olağandışı abdominalsemptomlar (özellikle GI kanama) bildirilmelidir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde tiyokolşikosid tedavisi kesilmelidir.

Renal Etkiler

NSAİİ’lerin uzun süre kullanımı renal papiller nekroza ve diğer böbrek hasarlarına neden olur. Böbrek perfüzyonunun sağlanmasında prostaglandinlerin kompansatuar etkinliği olanhastalarda da renal toksisite gözlenmiştir. Bu hastalarda non-steroid anti-inflamatuar ilaçkullanımı, doza bağımlı olarak prostaglandinlerin yapımında azalmaya ve ikincil olarak böbrekkan akımını azaltarak böbrek dekompansasyonunun açıkça hızlanmasına neden olabilir. Böbrekfonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği, karaciğer yetmezliği olanlarda, diüretik ve ADEinhibitörleri alanlarda ve yaşlı hastalarda bu reaksiyonun riski daha fazladır. NSAİİ tedavininkesilmesiyle, genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülür.

İlerlemiş Böbrek Hastalığı

TİYOKSEN’in ilerlemiş böbrek hastalığı olanlarda kullanımına dair herhangi bir kontrollü klinik çalışma verisi yoktur. Bu nedenle TİYOKSEN, ilerlemiş böbrek hastalığı olanlardaönerilmemektedir.EğerTİYOKSENmutlakakullanılacaksa, hastalarınböbrek

fonksiyonlarının yakın takibi uygundur.

Böbrek Bozukluğu Olan Hastalarda Kullanım

Naproksen glomerüler fıltrasyon yoluyla idrar atılımı ile büyük ölçüde (% 95) elimine edilir. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda büyük bir dikkatle kullanılmalıdır veserum kreatinin ve / veya kreatinin klirensi izlenmesi tavsiye edilir ve hastalar yeterince hidrateedilmelidir. TİYOKSEN 30ml/dakikadan daha az bir temel kreatinin klirensi olan hastalardakontrendikedir.

Yüksek oranda proteinbağlanmasısebebiylehemodiyaliz, naprokseninplazma

konsantrasyonunu azaltmaz.

Belirli hastaların, özellikle böbreğe gelen kan miktarını tehlikeye atan hücre-dışı sıvı kaybı, karaciğer sirozu, sodyum kısıtlaması, konjestif kalp yetmezliği ve önceden var olan böbrekhastalığı gibi durumlarda, TİYOKSEN tedavisi öncesinde ve tedavi boyunca böbrekfonksiyonları belirlenmelidir. Bozulmuş renal fonksiyonun beklenebileceği bazı yaşlı hastalar,diüretik kullanan hastaların yanısıra aynı zamanda bu kategori içinde bulunabilir. Günlük dozdabir azalma, bu hastalarda naproksen metabolitlerinin aşın birikiminin önüne geçmek için gözönünde bulundurulmalıdır.

Tiyokolşikosid için güvenilirlik ve etkililiği incelenmemiştir.

Anafılaktoid Reaksiyonlar

Diğer NSAli’lerle olduğu gibi, TİYOKSEN’e karşı daha önceden maruz kaldığı bilinmeyen hastalarda anafılaktoid reaksiyonlar oluşabilir. TİYOKSEN, aspirin triyadı olan hastalaraverilmemelidir. Bu semptom kompleksi tipik olarak nazal polipi olan veya olmayan, rinitgeçiren astım hastalarında veya aspirin veya diğer NSAİİ alımı somasında potansiyel olarakölümcül, ciddi bronkospazm sergileyen hastalarda gelişir, (bakınız,KONTRENDİKASYONLAR ve ÖNLEMLER - önceden mevcut astım). Anafılaktoidreaksiyon gelişen vakalarda acil müdahale düşünülmelidir.

Oküler etkiler

Çalışmalarda, naproksen uygulamasına dayandırılabilecek oküler değişiklikler gösterilmemiştir. Nadir olgularda, papillit, retrobulbar optik nörit ve papilödem gibi istenmeyenoküler bozukluklar, naproksen dahil olmak üzere NSAİ ilaç kullananlar tarafından bildirilmiştir,ancak nedensel ve etki ilişkisi saptanmamıştır; dolayısıyla naproksen tedavisi sırasında görmebozukluğu gelişen hastalara oftalmolojik muayene yapılmalıdır.

Deri Reaksiyonları

TİYOKSEN de dahil olmak üzere, NSAİİ’ler ölümcül olabilen eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroz (TEN) gibi ciddi advers ciltolaylarına neden olabilir. Bu ciddi olaylar, uyarı olmadan oluşabilir. Hastalar ciddi derirahatsızlığı belirti ve bulgularına karşı uyarılmalıdırlar ve deri döküntüsü veya diğer aşırıduyarlık belirtilerinden birisi oluştuğunda ilaç kullanımı kesilmelidir.

Hamilelik

Hamileliğin son döneminde diğer NSAİİ’ler gibi TİYOKSEN de ductus arteriosus’un erken kapanmasına neden olabileceği için kullanımından kaçınılmalıdır. Ürün tiyokolşikosid içerdiğiiçin gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Genel

TİYOKSEN, kortikosteroidlerin yerine veya kortikosteroid yetersizliğinin tedavisi için kullanılmaz. Kortikosteroidlerin aniden kesilmesi, hastalığın alevlenmesine yol açabilir. Uzunsüre kortikosteroid tedavisi almakta olan hastalarda kortikosteroid tedavisi sonlandırılmakistenirse tedavi yavaşça azaltılmalıdır.

TİYOKSEN’in ateş ve inflamasyonun azaltılmasına yönelik farmakolojik aktivitesi, enfeksiyöz olmayan, ağrılı olduğu öngörülen komplikasyonlann belirlenmesine ait tanısal bulgularınkullanılabilirliğini azaltabilir.

Hepatik Etkiler

TİYOKSEN dahil olmak üzere, NSAİİTeri alan hastaların % 15 kadarında, karaciğer testlerinin bir veya birden fazlasında sınırda artışlar olabilir. Bu laboratuar anormallikleri tedavimüddetince ilerleyebilir, değişmeyebilir veya geçici olabilir. NSAİİ’lere ait klinik çalışmalarda,hastaların yaklaşık % l’inde ALT ve AST’de belirgin yükselmeler (normal değerin üst sınırınınüç veya daha fazla katı) bildirilmiştir. Ayrıca nadiren sarılık ve ölümcül fulminan hepatit,karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliğini içeren (bazıları fatal sonuçlanan) nadir ciddikaraciğer reaksiyonları bildirilmiştir.

TİYOKSEN ile tedavi sırasında, bir hastada karaciğer disfonksiyonu geliştiğine dair belirti ve/veya bulgular ortaya çıktığında veya anormal karaciğer testleri olanlarda, daha ciddikaraciğer reaksiyonlarının gelişimine ait kanıtlar incelenmelidir. Karaciğer hastalığı ile ilişkiliklinik belirti veya bulgular ya da sistemik belirtiler (ör; eozinofıli, deri döküntüsü, vs.) ortayaçıkar ise, TİYOKSEN tedavisi kesilmelidir.

Hastalar, karaciğer toksisitesiyle ilgili olabilecek belirtileri hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Karaciğer Fonksiyon Bozukluğu Olan Hastalarda Kullanım

Kronik alkolik karaciğer hastalığı ve sirozun olası diğer formları naproksenin toplam plazma konsantrasyonunu azaltır, ancak serbest naproksenin plazma konsantrasyonu artırır. Naproksensodyum dozlaması için bu bulgunun anlamı bilinmemektedir ancak etkili en düşük dozkullanımı için uygundur.

Tiyokolşikosidin karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği incelenmemiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde tiyokolşikosidle sitolitik ve kolestatik hepatit bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak NSAİİ veya parasetamol kullanan hastalarda ağır vakalar (örn. Fulminan hepatit)bildirilmiştir. Hastalar karaciğer toksisitesi ilgili olabilecek belirtileri hemen bildirmelerikonusunda uyarılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8.).

Hematolojik Etkiler

TİYOKSEN dahil olmak üzere, NSAİİ alan hastalarda bazen anemi gözlenebilir. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, gizli veya aşikar Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olaraktanımlanmamış etkilerdir. TİYOKSEN dahil olmak üzere, uzun süreli NSAİİ alan hastalarda,herhangi bir anemi belirti veya bulgusu gözlenirse hemoglobin ve hematokrit değerleri kontroledilmelidir.

NSAİİTer trombosit agregasyonunu inhibe eder ve bazı hastalarda kanama zamanının uzadığı gösterilmiştir. Aspirinden farklı olarak, trombosit fonksiyonları üzerindeki etkileri kantitatifolarak daha az, kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Pıhtılaşma bozuklukları olan veyaanti-koagülan alan hastalarda olduğu gibi, trombosit fonksiyonundaki değişikliklerden olumsuzşekilde etkilenen ve TİYOKSEN alan hastalar, dikkatlice takip edilmelidir.

Önceden mevcut astım

Astımı olan hastalarda, aspirine duyarlı astım olabilir. Aspirine duyarlı astımı olan hastalarda aspirin kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazm ile ilişkilendirilmiştir. Bu tür aspirineduyarlı hastalarda, aspirin ve diğer non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar arasında, bronkospazmdahil, çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan, bu hastalarda TİYOKSEN uygulanmamalı veönceden beri astımı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Tiyokolşikosid epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde doz uygun bir şekilde azaltılmalıdır.

Laboratuar testleri

Herhangi bir uyarı semptomu olmadan ciddi Gİ kanal ülserasyonu ve kanaması oluşabileceğinden, hekimler Gİ kanama semptom ve bulgularını yakından izlemelidir. NSAİilaçlarla uzun süreli tedavide olan hastalarda tam kan sayımı ve kimyasal profil düzenli olaraktakip edilmelidir. Karaciğer veya böbrek hastalığı ile uyumlu klinik semptom ve bulgulargelişirse, sistemik belirtiler oluşursa (eozinofıli, döküntü vb.) veya anormal karaciğer testleridevam eder veya kötüleşirse, TİYOKSEN tedavisi kesilmelidir.

TİYOKSEN’in içeriğindeki etkin maddelerden tiyokolşikosidin 16 yaş altı çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalarda, tiyokolşikosidin metabolitlerinden biri (SL59.0955), insanlarda oral yolla günde iki kez 8 mg’lık dozlarda gözlenen maruziyete yakın konsantrasyonlardaanöploidiye (bölünen hücrelerde kromozom sayılarının birbirine eşit olmaması) neden olmuştur(bkz. Bölüm 5.3). Anöploidinİn teratoj eni site, embriyofetotoksisite/spontan düşük, kanser veerkeklerde kısırlık için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bir önlem olarak, ürünün önerilendozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar potansiyel gebelik riski ve izlenecek olan etkili kontrasepsiyon önlemleri hakkında dikkatli bir şekilde bilgilendirilmelidir.

Tiyokolşikosid, epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir (bkz. Bölüm 4.8.).

Hipotoni durumunda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Her bir TİYOKSEN tablet 129.5 mg laktoz sprey dried içerdiğinden nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Naproksen sodyumun kullanımı ile birlikte bazı hastalarda sersemlik, baş dönmesi, vertigo, insomnia ya da depresyon olabilir. Hastalarda bu ve benzeri istenmeyen etkiler görülür ise,dikkat gerektiren aktiviteleri yaparken dikkatli olmalıdırlar.

Tiyokolşikosidin araç ve makine kullanma üzerindeki etkisine dair veri yoktur.

Klinik çalışmalar tiyokolşikosidin psikomotor performans üzerine etkisi olmadığında birleşmiştir. Ancak, nadir somnolans vakaları bildirilmiştir, araç ve makine kullanırken dikkatliolunmalıdır.