5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 ml/dak) ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg’dır (günde 2 defa 1 mg TOLTEXtablet) (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu nedenle TOLTEX çocuklar için tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

TOLTEX aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Üriner retansiyon

• Kontrol edilemeyen dar açılı glokom

• Myastenia gravis

• Tolterodin veya formülasyonunda bulunan yardımcı maddelere karşı bilinen aşın duyarlılık

• Ağır ülseratif kolit

• Toksik megakolon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tamsı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalannda TOLTEX kullanımından kaçınılmalıdır.

TOLTEX aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

• Üriner retansiyonu riski taşıyan ciddi mesane ağzı obstrüksiyonu

• Gastrointestinal obstrüktif bozukluklar, örneğin; pilor stenozu

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

• Otonomik nöropati

• Hiatus hemisi

• Gastrointestinal motilitenin azalması riski

5.1. Farmakodinamik özellikler

).Bu bulguların klinik olarak anlamlılığı belirgin değildir ve bireysel hasta risk faktörlerine vemevcut duyarlılığa bağlıdır.

Uzamış QT sendromu için risk faktörü olan hastalarda TOLTEX dikkatli kullanılmalıdır:

• Konjenital veya belgelenmiş edinsel QT uzaması olan hastalar

• Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları

• Bradikardi

• Önceden var olan ilgili kardiyak hastalıklar (kardiyomiyopati, miyokard iskemisi, aritmi,konjestif kalp yetmezliği gibi)

• QT aralığını uzattığı bilinen Sımf IA (kinidin, prokainamid gibi) ve Sımf III (amiodaron,sotalol gibi) antiaritmik ilaçlarla birlikte kullanım

5.1. Farmakodinamik özellikler

TOLTEX’in güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Aşın aktif mesane sendromu için uygulanan bütün diğer tedavilerde olduğu gibi, tedavi başlatılmadan önce acil idrara çıkma dürtüsünün ve sıklığının organik nedenleri araştınlmalıdır.

Bu tıbbi ürün doz başına 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum içerir; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin;

ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemik uygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörlerinde tolterodin serumkonsantrasyonlarının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine neden olabileceğinden önerilmez(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlar ile birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolineıjik reseptör agonistleri ile birlikteuygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

TOLTEX, metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ajanlann etkisini azaltabilir.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6’ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkinliğe sahip olduklanndan, klinik olarakanlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

Klinik çalışmalar, varfarin ya da kombine oral kontraseptiflerle (etinil estradiol/levonorgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya lA2’nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilen ilaçların plazmadüzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde, artış beklenmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

TOLTEX’in gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde TOLTEX kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TOLTEX, uyum (akomodasyon) bozukluğuna neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğinden, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

TOLTEX, farmakolojik etkisi nedeniyle ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında tolterodin tartarat ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın olarak bildirilen yan etki olan ağız kuruluğu,tolterodin tartarat tabletler ile tedavi edilen hastaların %35’inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin% 10’unda görülmüştür. Tolterodin tartarat tabletler ile tedavi edilen hastaların % 10.1’indeve plasebo ile tedavi edilenlerin %7.4’ünde görülen baş ağrısı da çok yaygın olarakbildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Bronşit

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan : Başka bir şekilde açıklanamayan aşın duyarlılık (aleıjik reaksiyon) Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan : Sinirlilik

Bilinmiyor : Konfiizyon, halüsinasyon, oryantasyon bozukluğu

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Sersemlik, uyku hali, parestezi

Yaygın olmayan : Hafıza bozuklukları

Göz bozuklukları

Yaygın :Gözde kuruluk,görme bozukluğu (anormal akomodasyon)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın :Vertigo

Kardiyak bozukluklar

Yaygın :Palpitasyonlar

Yaygın olmayan : Taşikardi, kalpyetmezliği, aritmi

Vasküler bozukluklar

Bilinmiyor :Deride kızarıklık

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın :Ağız kuruluğu

Yaygın :Dispepsi, konstipasyon,abdominal ağrı, gaz, kusma, diyare

Yaygın olmayan : Gastroözofajiyal reflü

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın :Kuru cilt

Bilinmiyor :Anjiyoödem

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın :Dizüri, üriner retansiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın : Yorgunluk, göğüs ağrısı, periferal ödem

Araştırmalar:

Yaygın : Kilo artışı

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfuzyon, oryantasyon bozukluğu, delüzyon gibi)bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz III çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranışoranlan tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur (ürinerbölge enfeksiyonu: tolterodin %6.8, plasebo % 3.6; diyare: tolterodin % 3.3, plasebo % 0.9;anormal davranış: tolterodin % 1.6, plasebo % 0.4 ) (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler).

Şüpheli advers reaksivonlann raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplanmn herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin L-tartaratm dozu 12.8 mg’dır. En ciddi yan etkiler, akomodasyon bozuklukları ve idrar yapma zorluğu olmuştur.

TOLTEX ile doz aşımı durumunda, gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür verilmelidir. Semptomlar aşağıda açıklandığı şekilde tedavi edilir;

- Ciddi santral antikolineıjik etkiler (örneğin; halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon): Fizostigmin verilir.

- Konvülsiyon veya belirgin eksitasyon: Benzodiazepinler uygulanır.

- Solunum yetmezliği: Suni solunum uygulanır.

- Taşikardi: Beta-blokörler ile tedavi edilir.

- İdrar retansiyonu: Üriner kateterizasyon ile tedavi edilir.

- Midriyazis: Pilokarpin göz damlası damlatılır ve/veya hasta karanlık bir odaya alınır.

Dört günden daha uzun süre 8 mg hemen salimli tolterodin tartarat kullanıldığında (hemen salimli formülasyonda tavsiye edilen günlük dozun iki katı ve uzun etkili kapsülformülasyonunda oluşan pikin üç katma eşdeğer), QT aralığında uzama görülmüştür. TOLTEXdoz aşımında, QT uzamasımn tedavisi için standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodikler ATC kodu: G04B D07

5.2. Farmakokinetik özellikler

Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlılık: *=p<0.05; **=p<0.01; ***=p<0.001

Başlangıçta ürodinamik değerlendirmeleri yapılan hastalarda tolterodinin etkileri değerlendirilmiş ve ürodinamik sonuçlara göre hastalar ürodinami pozitif (motor urgency) veyaürodinami negatif (duyusal urgency) gruba ayrılmıştır. Her grupta, hastalar tolterodin veyaplasebo almak üzere randomize edilmiştir. Çalışmada, tolterodinin duysal acil idrara çıkmadürtüsü olan hastalarda plasebodan üstün etkileri olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır.

Tolterodinin QT aralığı üzerine klinik etkileri, yaşlı ve önceden kardiyovasküler hastalığı bulunan hastalan da içeren 600’ü aşkın tedavi edilen hastadan alman EKG ile çalışılmıştır. QTdeğişiklikler plasebo ve tedavi edilen gruplar arasında belirgin farklılık göstermemiştir.

Tolterodinin QT-uzaması üzerindeki etkisi, 18-55 yaşlannda 48 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde araştınlmıştır. Gönüllülere günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodin çabuksalimli formülasyonlan verilmiştir. Tolterodin doruk plazma konsantrasyonlannda (1 saat) eldeedilen sonuçlar (Friderica düzeltmeli), günde iki kez 2 mg ve günde iki kez 4 mg tolterodindozlanyla QTc aralığında sırasıyla 5.0 ve 11.8 milisaniye artış göstermiştir. İntemal kontrololarak kullanılan moksifloksasinde (400 mg) bu artış 19.3 milisaniye olmuştur.Farmakokinetik/farmakodinamik bir model, günde iki kez 2 mg tolterodin alan yavaşmetabolizatörlerde (CYP2D6’dan yoksun) QTc aralığı artışının, günde iki kez 4 mg alan hızlımetabolizörlerle karşılaştırılabilir olduğunu öngörmektedir. Tolterodinin her iki dozunda da,metabolik profillerinden bağımsız olarak gönüllülerin hiçbirinde mutlak QTcF 500 milisaniyeaşılmamış veya taban seviyede 60 milisaniye değişimi olmamıştır ki bunlar her iki veri için deönemli eşik değerleri kabul edilmektedir. Günde iki kez 4 mg ile elde edilen doruk maruziyetseviyesi (C_maksX tolterodinin SR kapsülleriyle elde edilen en yüksek terapötik dozun üç katıdır.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik popülasyonda etkililik gösterilmemiştir. Sık idrara çıkma ve idrar kaçırma yakınması olan 5-10 yaşlarındaki toplam 710 pediyatrik hasta (486 tolterodin uzun etkili kapsül, 224plasebo), iki faz 3 randomize, plasebo kontrollü, çift kör, 12 haftalık çalışmada incelenmiştir. İkiçalışmada da haftalık toplam inkontinans epizodu sayısının başlangıç değerlerinden değişimiaçısından iki grup arasında önemli her hangi bir fark görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Bu formülasyona özgü spesifik farmakokinetik özellikler:

Tolterodin hızla absorbe olur. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti, doz atımından 1-3 saat sonra maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Tolterodin tabletin yanlanma ömrü güçlümetabolizatörlerde 2-3 saat ve zayıf metabolizatörlerde (CYP2D6 yoksunu) yaklaşık 10 saattir.Kararlı durum konsantrasyonlanna tabletlerin uygulanmasından sonraki 2 gün içinde erişilir.

Gıdalar, yüksek metabolizması olanlarda toplam serbest tolterodin ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti miktannı değiştirmez, ancak gıdayla birlikte alındığında tolterodin düzeyleri yükselir.Aynı şekilde, düşük metabolizması olanlarda da klinik açıdan anlamlı değişiklikler beklenmez.

Emilim:

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6’nm katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip majör metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6’nm bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65’tir.

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlamr. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3.7 ve %36’dır. Tolterodinin dağılımhacmi 113 litredir.

Bivotransformasvon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5- hidroksimetilmetabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yollan sonucunda 5- karboksilik asit veN-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptanan metabolitler içinde bumetabolitlerin oranlan sırasıyla %51 ve %29’dur. Toplumun yaklaşık %7 oranındaki küçük birbölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde (zayıf metabolizatörler) belirlenenmetabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyla dealkilasyondur, oluşan metabolit N-dealkiletolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz. Toplumun geriye kalan bölümü, güçlümetabolizatörler olarak adlandınlır. Güçlü metabolizatörlerde tolterodinin sistemik klerensiyaklaşık 30 L/saat’tir. Zayıf metabolizatörlerdeki düşük klerens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7kat) yüksek serum tolterodin konsantrasyonlanna neden olur ve 5-hidroksimetil metabolitikonsantrasyonlan ihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farkları nedeniyle, zayıfmetabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynı dozajın uygulandığıCYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5- hidroksimetil metabolitininkombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenilirlik, tolerabilite ve klinik cevap, fenotiptenbağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasvon:

[¹⁴C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77’si idrar, %17’si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1’den azı değişmemiş olarak, %4’ü ise 5-hidroksimetilmetaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelen dealkillenmişmetabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29’unu oluşturur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (inülin klerensi GFR <30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonlan iki katma çıkar. Bu hastalarda diğermetabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar) artmıştır. Bu metabolitlerinartmış konsantrasyonlannm klinik anlamı bilinmemektedir. Hafif ila orta derecede böbrekbozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Pediyatrik hastalar:

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adolesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5-10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalannda, ilacın farmakolojik etkisi haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiç bir etkiye rastlanmamıştır.

Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlarda yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7-20 katı daha yüksek dozlarda, C_maks veya EAA, embriyo ölümü vemalformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda, malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (C_maks veya EAA) söz konusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14-75 katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış eter-a- go-go-

ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0.5 - 26.1 katında) K⁺ akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3.1- 61.0 katında) QTaralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.