5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer jinekolojikler, tokolitikler ATC kodu: G02CX01

TRACTOCILE, reseptör düzeyinde human oksitosinin kompetitif antagonisti bir sentetik peptid ([Mpa1, D-Tyr (Et)2, Thr4, Orn8]-oksitosin) olan atosiban (INN) içerir. Sıçanlarda ve kobaylarda, atosibanın oksitosin reseptörlerine bağlanarak kontraksiyonların frekansını ve uterus kas yapısının tonüsünü azaltıp, uterus kontraksiyonlarımn baskılanmasına neden olduğu gösterilmiştir. Atosiban aynı zamanda, vazopressin reseptörüne bağlanarak vazopressinin etkisini inhibe eder. Atosiban hayvanlarda kardiyovasküler etki göstermemiştir.

İnsanlarda erken doğumda, önerilen dozda atosiban, uterus kontraksiyonlarını antagonize eder ve uterus hareketsizliğini indükler. Atosibanı takiben uterusda gevşemenin başlaması hızlıdır, uterus kontraksiyonları 10 dakika içerisinde, 12 saat için stabil uterus hareketsizliğini (< 4 kontraksiyon / saat) elde etmek için önemli şekilde azalır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

5.2

Klirens, dağılım hacmi ve yarı ömür dozdan bağımsız olarak bulunmuştur.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

TRACTOCILE infüzyonu (12 saatten fazla süre ile 10-300 Rg/dak) alan sağlıklı gebe olmayan kişilerde, sabit plazma konsantrasyonları dozla orantılı olarak artmıştır.

TRACTOCILE infüzyonu (6-12 saat süre ile 300 Rg/dak) alan erken doğum sancısı olan kadınlarda, infüzyonun (ortalama 442 ± 73 ng/ml, aralık 298-533 ng/ml) başlangıcım takip eden 1 saat içinde sabit plazma konsantrasyonlarına ulaşılmıştır.

Hamile kadınlarda, atosibanm plazma proteine bağlanma oram %46 - %48’dir. Maternal ve fetal kompartmanlardaki serbest fraksiyonun büyük oranda değişip değişmediği bilinmemektedir. Atosiban, kırmızı kan hücrelerine nüfuz etmez.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda idrar ve plazmada 2 metabolit belirlenmiştir. Plazmada, ana metabolitin (M1) (des- (Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oksitosin), atosiban konsantrasyonlarına oranı

2.saat ve infüzyonun sonunda sırasıyla 1.4 ve 2.8’dir. M1’in dokularda birikip birikmediği henüz bilinmemektedir. Atosiban, idrarda az miktarda bulunur, üriner konsantrasyonu M1’e göre yaklaşık 50 kat daha azdır. Dışkı ile elimine olan atosiban oranı bilinmemektedir. Ana metabolit (M1), görünüşe göre oksitosin tarafından indüklenen uterus kontraksiyonlarını in vitro olarak inhibe etmede 10 kat daha az potenttir. Metabolit (M1), süt ile atılır (bkz. bölüm 4.6).

Eliminasyon:

İnfüzyonun tamamlanmasını takiben, plazma konsantrasyonu başlangıç (ta=0.21 ± 0.01 saat) ve terminal (tp=1.7 ± 0.3 saat) yarı ömrü ile hızla azalmıştır. Ortalama klirens değeri 41.8 ±

8.2 litre/saat’dır. Dağılma hacminin ortalama değeri 18.3 ± 6.8 litredir.

Atosiban, plasentayı geçer. Sağlıklı gebe kadınlarda 300 Rg/dak’lık bir infüzyonu takiben, fetal/maternal atosiban konsantrasyon oranı 0.12’dir.

Atosibanın, insanlarda hepatik sitokrom P450 izoformlarını inhibe edip etmediği bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.5)

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, TRACTOCILE tedavisi ile ilgili hiçbir tecrübe mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan terapötik dozunun yaklaşık 10 kat daha fazla dozlarda yapılan 2 haftalık I.V. toksisite çalışmaları sırasında (sıçanlarda ve köpeklerde) ve sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 3 aylık toksisite çalışmaları sırasında (20 mg/kg/gün s.c.’a kadar) hiçbir sistemik toksik etki gözlenmemiştir. Hiçbir yan etki oluşturmayan en yüksek atosiban subkutan dozu, terapötik insan dozunun yaklaşık 2 katıdır.

Fertiliteyi ve erken embriyonik gelişmeyi kapsayan bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Üreme toksisite çalışmalarında, anne veya bebeklerde hiçbir etki gözlenmemiştir. Sıçan fetusunun maruziyeti, kadınlarda I.V. infüzyon sırasında insan fetusu tarafından alınandan yaklaşık 4 kat daha fazladır. Hayvan çalışmalarında beklendiği gibi, oksitosinin inhibisyon etkisinden kaynaklanan laktasyon inhibisyonu gözlenmiştir.

in vitro ve in vivo testlerde atosibanın onkojenik veya mutajenik etkisi gözlenmemiştir.