5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Benzodiazepin türevleri ATC Kodu: N05BA05

Klorazepat benzodiazepin sınıfından bir anksiyolitiktir. Farmakolojik özellikleri benzodiazepinlerin aynıdır. Anksiyolitik, sedatif, hipnotik, antikonvülzan, kas gevşetici ve amnestik özelliklere sahiptir.

Bu etkiler, klorür kanallarının açılmasında rol oynayan ve GABA-OMEGA makromoleküler reseptör kompleksinin bir parçası olan merkezi reseptöre (BZDı ve BZD₂ de denir) olan spesifik agonist etkisi ile ilişkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: Oral alımını takiben klorazepat gastrointestinal kanaldan hızla emilir. Klorazepatın %80’i midede hızla dekarboksillenir ve demetildiazepam oluşarak yaklaşık 1 saatte doruk plazma düzeyine ulaşır.

Dağılım: Demetildiazepamın dağılım hacmi yaklaşık 1l/kg’dır. Proteine bağlanma oranı %97’dir. Metabolizmalarının yoğunluğu ve tolerans gelişmesi nedeniyle bu grup ilaçlarda doz-etki oranı saptanması mümkün olmamıştır.

Benzodiazepinler kan-beyin bariyeri, plasenta ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon: Klorazepatın temel metaboliti olan demetildiazepam aktiftir ve yarılanma ömrü ana bileşikten uzundur (30-150 saat). Bu bileşiğin hidroksilasyonu ile başka bir aktif metabolit olan okzazepam oluşur. Glukurokonjugasyon ile sağlanan inaktivasyon sonucu idrar ile atılabilecek suda çözünen maddeler ortaya çıkar.

Eliminasyon: Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 40 saattir. İdrarda N-desmetildiazepam ve küçük bir miktar klorazepat da tespit edilebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve maymunlarla yürütülen çalışmalar, trankilizan, sedatif ve toksik etkiler oluşturan dozlar arasında önemli bir fark olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda, şartlı kaçınma refleksi oral 10 mg/kg dozda baskılanmıştır; sedasyon 32 mg/kg’da meydana gelmiştir; LD₅₀ 1 3 20 mg/kg’dır. Maymunlarda, agresif davranış 0.25 mg/kg’lık oral dozlarda azalmıştır; sedasyon (ataksi) 7.5 mg/kg’da meydana gelmiştir; yüksek dozlarda emetik etki nedeniyle LD₅₀ tayin edilememiş olmakla beraber, 1600 mg/kg’ın üstündedir.

22 aylık bir toksisite çalışmasında, yirmi dört köpeğe, 75 mg/kg’a kadar klorazepat dipotasyum oral yoldan uygulanmıştır. Karaciğerde ilaca bağlı değişiklikler görülmüştür; ağırlık artmıştır ve minimum hepatoselüler hasar ile kolestaz bulunmuştur, ancak lobun yapısı bozulmadan kalmıştır.

On sekiz Rhesus maymununa, 52 hafta süreyle, günlük 3-36 mg/kg klorazepat dipotasyum oral yoldan uygulanmıştır. İlaç verilen hayvanların tümü, kontrol grubundaki hayvanlarla benzer kalmıştır. Total lökosit sayısı, normal sınırlar içinde kaldıysa da, yüksek dozlarda dişi hayvanlarda düşme eğilimi göstermiştir. Bütün organların incelenmesi, klorazepat dipotasyuma atfedilebilecek hiçbir değişikliğin olmadığını göstermiştir; karaciğer fonksiyonunda ve yapısında hiçbir hasar oluşmamıştır.

Üreme çalışmaları: Sıçanlarda ve tavşanlarda, standart fertilite, üreme ve teratoloji çalışmaları yürütülmüştür. Sıçanlarda 150 mg/kg’a ve tavşanlarda 15 mg/kg’a kadar oral dozlar, fetüste anomaliye neden olmamıştır. Klorazepat dipotasyum erişkin hayvanların fertilite indeksini ve üreme kapasitesini değiştirmemiştir.