5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Hipertansiyon:

UCAND’ın önerilen başlangıç dozu ve normal idame dozu günde bir defada 8 mg’dır. Antihipertansif etkinin büyük bir kısmı, tedavinin başlamasından sonraki 4 hafta içinde eldeedilir.

Kan basıncı yeterli derecede kontrol altına alınamayan bazı hastalarda doz günde 1 defa 16 mg’a ve maksimum günde bir defa 32 mg’a yükseltilebilir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamiközellikler). Tedavi, istenen kan basıncı yanıtına göre ayarlanmalıdır. UCAND diğerantihipertansif ajanlar ile de uygulanabilir. Hidroklorotiyazid’in ilavesi UCAND’ın çeşitlidozları ile ilave bir antihipertansif etki göstermektedir.

Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz hastaları da dahil böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu günde bir defada 4 mg’dır. Doz hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır. Çok ağır ya da sonevrede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <15 mL/dakika) kandesartankullanımı ile ilgili klinik deneyimler sınırlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu günde bir defada 4 mg’dır. Doz hastanın yanıtına göre ayarlanabilir. UCAND ağır karaciğer yetmezliğive/veya kolestazisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda, başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan’ın çocuklar ve adolesanlar (18 yaş altı) üzerindeki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

İntravasküler sıvı kaybı olan hastalarda kullanımı:

İntravasküler sıvı kaybı olasılığı olan hastalar gibi hipotansiyon riski taşıyan hastalarda başlangıç dozu olarak 4 mg önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Siyah ırktan hastalarda kullanım:

Siyah ırktan hastalarda kandesartan’ın antihipertansif etkisi, siyah ırktan olmayan hastalara göre daha azdır. Sonuç olarak siyah ırktan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre dahasık UCAND titrasyonu ve kombine tedavi gerekli olabilir (bkz. bölüm 5.1).

Kalp yetmezliği:

UCAND’ın önerilen başlangıç dozu günde bir defada 4 mg’dır. Hedeflenen 32 mg’lık günlük doza ya da tolere edilebilen en yüksek doza ulaşılması, en az 2 haftalık aralıklarla dozun ikikatına çıkarılması ile gerçekleştirilir (bkz. bölüm 4.4). Kalp yetmezliği olan hastalarındeğerlendirilmesi, serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin izlenmesi şeklinde renalfonksiyonların değerlendirilmesini de içermelidir. UCAND, ADE inhibitörleri, beta-bloker,diüretikler ve dijitaller veya bu medikal ürünlerin bir kombinasyonu gibi diğer kalpyetmezliği tedavileri ile birlikte uygulanabilir. Bir ADE inhibitörü, bir potasyum tutucudiüretik (örn. spironolakton) ve UCAND’ın kombinasyonu önerilmemektedir ve sadecedikkatli bir potansiyel fayda ve risk değerlendirmesi yapıldıktan sonra düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Yaşlı hastalarda veya intravasküler sıvı kaybı, böbrek yetmezliği ya da hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan’ın 18 yaşına kadar olan çocukların hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Uygulama şekli:

UCAND günde tek doz olarak uygulanmalıdır. Aç ya da tok karnına alınabilir. Kandesartan’ın biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

UCAND’ın içerdiği maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda.

Gebelik ve emzirme döneminde (bkz. bölüm 4.6).

Ağır karaciğer yetmezliği ve / veya kolestazisde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini inhibe eden diğer ilaçlarla olduğu gibi, UCAND ile tedavi edilen duyarlılığı yüksek hastalarda renal fonksiyon değişiklikleri beklenebilir.

UCAND, böbrek yetmezliği olan hipertansif hastalarda kullanıldığında, serum potasyum ve kreatinin düzeyleri, düzenli olarak ölçülmelidir. Çok ağır ya da son evrede böbrek yetmezliğiolan hastalarda (kreatinin klerensi < 15mL/dak.) kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Buhastalarda, kan basıncı yakından izlenerek UCAND dozu dikkatle titre edilmelidir.

Kalp yetmezliği hastalarının değerlendirilmesi için özellikle 75 yaşın üzerindeki ve böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonları düzenli olarak incelenmelidir. UCAND dozutitre edilirken serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir. Kalpyetmezliğindeki klinik çalışmalar serum kreatinin düzeyi >265 |imol/L (>3 mg/dL) olanhastaları kapsamamaktadır.

Kalp yetmezliğinde ADE inhibitörleri ile birlikte kullanım:

Advers olay riski, özellikle renal fonksiyon yetmezliği ve hiperkalemide, kandesartan, ADE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında artabilir. Bu tip hastalar düzenli ve dikkatliizlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Hemodiyaliz:

Diyaliz sırasında, plazma hacminin düşmesi ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktive edilmesi sonucu kan basıncı, anjiyotensin II tip I (AT₁) - reseptör blokajına karşıözellikle hassas olabilir. Bu nedenle, hemodiyaliz hastalarında kan basıncı yakından izlenerekUCAND dozu dikkatle titre edilmelidir.

Renal arter stenozu:

ADE inhibitörleri gibi, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlar, bilateral veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre miktarını ve serumkreatinin düzeyini artırabilir. Aynı etki, anjiyotensin II reseptör antagonistleri (AIIRA) ile degörülebilir.

Böbrek transplantasyonu:

Kısa süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalara kandesartan verilmesi ile ilgili hiçbir deneyim yoktur.

Hipotansiyon:

Kalp yetmezliği hastaları UCAND ile tedavi edilirken hipotansiyon gelişebilir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, yüksek doz diüretik kullanan intravasküler sıvı kaybı olan hipertansif hastalarda da hipotansiyon görülebilir.Tedaviye başlarken dikkatli olunmalı ve hipovolemi düzeltilmelidir.

Anestezi ve cerrahi:

Renin-anjiyotensin sisteminin bloke olmasından ötürü anjiyotensin II antagonistleri ile tedavi edilen hastalara uygulanan cerrahi müdahale ve anestezi sırasında hipotansiyon ortayaçıkabilir. Çok nadir olarak hipotansiyon, intravenöz sıvı ve/veya vazopresör ilaçlarınkullanılmasını gerektirecek kadar ağır olabilir.

Aort ve mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerle olduğu gibi, hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu olan ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili hastalarda, UCAND çok dikkatli kullanılmalıdır.

Primer hiperaldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalardaUCAND kullanımı önerilmemektedir.

Hiperkalemi:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarla olan deneyimlere göre kandesartan’ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içerenyapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn.heparin) birliktekullanımı, hipertansif hastalarda serum potasyum düzeylerini artırabilir.

UCAND ile tedavi edilen kalp yetmezliği hastalarında hiperkalemi görülebilir.

UCAND ile tedavi edilen kalp yetmezliği hastalarında, özellikle ADE inhibitörleri ve spironolakton gibi potasyum tutucu diüretiklerle (örn. spironolakton) birlikte kullanıldığındaserum potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir. Bir ADE inhibitörü,bir potasyum tutucu diüretik (örn. spironolakton) ve UCAND’ın kombinasyonuönerilmemektedir ve sadece dikkatli bir potansiyel fayda ve risk değerlendirmesi yapıldıktansonra düşünülmelidir.

Genel:

Böbrek fonksiyonları ve vasküler tonüsü, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine bağlı olan hastalarda, (örn. ağır konjestif kalp yetmezliği ya da renal arter stenozunu dakapsayan renal hastalıklar) bu sistemi etkileyen diğer ilaçlarla tedavi akut hipotansiyon,azotemi, oliguri ya da nadiren akut böbrek yetmezliği ile bağlantılıdır. AIIRA ile benzeretkilerin görülme olasılığı dışlanamaz. Her antihipertansif ajan ile olduğu gibi, iskemik kalphastalığı ya da aterosiklerotik serebrovasküler hastalığı olanlarda, aşırı kan basıncı düşmesi,miyokard enfarktüsü ya da inmeye neden olabilir.

Kandesartan’ın antihipertansif etkisi, bir antihipertansif ajan olarak veya diğer bir endikasyon için reçete edilmiş olsa bile, kan basıncının düşürücü özelliği olan diğer medikal ilaçlar ilearttırılabilir.

UCAND laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Gebelik:

Gebelik sırasında AIIRA ile tedaviye başlanmamalıdır. AIIRA tedavisinin devamlılığı gerekmedikçe, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanımda güvenliği kanıtlanmışbaşka antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde, AIIRA’lar ile tedaviderhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye geçilmelidir (bkz. bölüm

4.3 ve 4.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik farmakokinetik çalışmaların yapıldığı ilaçlar hidroklorotiyazid, varfarin, digoksin, oral kontraseptifler (örneğin; etinilöstradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin veenalaprildir. Bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında klinik olarak önemli bir ilaç etkileşimibelirlenmemiştir.

UCAND’ın potasyum tutucu diüretikler, potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar ya da potasyum düzeyini artıran tıbbi ürünler (örneğin; heparin) ile birlikte kullanılmasıserum potasyum düzeyini artırabilir. Potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir (bkz.bölüm 4.4).

ADE inhibitörleri ile lityumun birlikte kullanımında, serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artış bildirilmiştir. Benzer etki AIIRA ile de görülebilir.Kandesartan’ın lityum ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Kombinasyon gerekli iseserum lityum düzeylerinin dikkatlice izlenmesi önerilmektedir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin aynı anda NSAİ (non-steroidal antiinflamatuvar) ilaçlar (örn. selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilikasit (>3 g/gün) ve selektif olmayanNSAİ ilaçlar) ile birlikte kullanılması antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, AIIRA ve NSAİ ilaçların birlikte kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği de dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ve serum potasyumseviyesinde yükselme (özellikle önceden bilinen zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda)riskinin artmasına neden olabilir. Özellikle yaşlı hastalarda, kombine tedavininuygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su almalıdırlar ve kombinetedavinin başlamasının ardından ve daha sonraları periyodik olarak böbrek fonksiyonlarınınizlenmesine dikkat edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiç bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Kandesartan’ın 18 yaşına kadar olan çocukların hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Gebelik dönemi

UCAND’ın gebelikte kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). UCAND kullanan hastalara, tedavi gördükleri doktorları ile uygun seçeneği belirleyebilmeleri için, öncesinde hamilekalma ihtimali hatırlatılmalıdır. Gebelik tespit edildiğinde UCAND’la tedavi derhaldurdurulmalı ve uygun durumlarda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Renin-anjiyotensin sistemi üzerine doğrudan etki eden tıbbi ürünler, gebelikte kullanıldığında fötal ve neonatal hasara ve hatta ölüme yol açabilirler. AIIRA tedavisinin insanfetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramniyöz, kafatasıkemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon,hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Kandesartan’ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren farelerde kandesartan’ın süte geçtiği gözlenmiştir. Anne sütü alan bebeklerdeki advers etkipotansiyelinden dolayı UCAND kullanımının gerekli olduğu durumlarda emzirmeye sonverilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Veri yoktur.

4.6.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kandesartan’ın araç kullanımı üzerine etkisi ile ilgili çalışmalar bulunmamaktadır. Tedavi sırasında araç ya da makine kullanırken sersemlik ya da yorgunluk hali olabileceği akıldatutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hipertansiyon tedavisinde:

Kontrollü klinik çalışmalarda istenmeyen etkilerin hafif ve geçici olduğu ve plasebo ile kıyaslanabilir olduğu görülmüştür. Yan etkilerin görülme sıklığının doz ve yaşla bir ilişkisiyoktur. Kandesartan sileksetil’in yan etkilerine bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları (% 3.1),plasebo (% 3.2) ile benzerdir.

Klinik çalışmalardan elde edilmiş toplam verilerin analizinde, kandesartan ile sık görülen advers olaylar aşağıda gösterilmiştir. Bu advers olaylar, plasebodan en az %1 oranında dahafazla sıklıkta görülmesi esasına göre listelenmiştir. Buna göre, en yaygın raporlanan yan etkireaksiyonları sersemlik/vertigo, baş ağrısı ve solunum yolu enfeksiyonudur.

Sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenen istenmeyen olayların sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Solunum yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek: Hiperkalemi, hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik/ vertigo, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok seyrek: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (bkz. bölüm 4.4) Laboratuvar Bulguları:

Genelde UCAND’ın rutin laboratuvar bulguları üzerine klinik açıdan önemli etkisi yoktur. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin diğer inhibitörleri gibi, hemoglobin düzeyindeküçük oranda azalma görülmüştür. UCAND kullanan hastalarda laboratuvar değişikliklerininrutin takibi gerekmez. Ancak, böbrek yetmezliği olan hastalarda serum potasyum ve kreatinindüzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Kalp yetmezliği tedavisinde:

Kalp yetmezliği hastalarında görülen kandesartan’ın yan etki profili, ilacın farmakolojik etkileri ve hastaların sağlık durumu ile tutarlılık gösterir. Kandesartan’ın 32 mg dozunun(n=3.803) plasebo (n=3.796) ile karşılaştırıldığı CHARM klinik çalışmasında, kandesartansileksetil verilen grupta hastaların %21’i, plasebo verilen grupta ise %16.1’i advers etkilerdendolayı tedaviyi bırakmışlardır. En yaygın raporlanan yan etkiler hiperkalemi, hipotansiyon veböbrek yetmezliğidir. Bu etkiler daha yaygın olarak 70 yaşın üzerindeki, diyabeti olan veyarenin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer medikal ilaçları kullanan (özellikleADE inhibitörü ve/veya spironolakton) kişilerde görülmüştür.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen yan etkiler aşağıda verilmiştir:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökopeni, nötropeni ve agranülositoz

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperkalemi Çok seyrek: Hiponatremi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Sersemlik, baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Bulantı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış, anormal hepatik fonksiyon veya hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem, döküntü, ürtiker, kaşıntı

Kas-iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok seyrek: Sırt ağrısı, artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Yatkın hastalarda renal yetersizliği de içeren böbrek bozukluğu (bkz. bölüm 4.4) Laboratuvar bulguları

UCAND ile kalp yetmezliği tedavisinde hiperkalemi ve böbrek yetmezliği yaygın olarak görülmektedir. Serum kreatinin ve potasyum düzeylerinin düzenli olarak izlenmesiönerilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Farmakolojik özellikler göz önüne alındığında, doz aşımının temel bulgusu semptomatik hipotansiyon ve sersemlik olabilir. Doz aşımına ilişkin bireysel vaka raporlarında (672 mg’akadar kandesartan sileksetil) hastanın durumunun düzelmesi sorunsuz olmuştur.

Tedavi:

Semptomatik hipotansiyon geliştiğinde, semptomatik tedavi uygulanmalı ve hastanın yaşamsal bulguları gözlenmelidir. Hasta ayakları yukarıda olacak şekilde yatırılmalıdır. Buyeterli olmazsa, infüzyon yoluyla serum fizyolojik gibi bir solüsyon uygulanarak plazmahacmi artırılmalıdır. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik ilaçlaruygulanabilir. Kandesartan hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri ATC kodu: C09CA06

Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin en önemli vazoaktif hormonudur ve hipertansiyon, kalp yetmezliği ve diğer kardiyovasküler bozuklukların fizyoterapisindeönemli rol oynar. Aynı zamanda uç organ hasarı ve hipertrofisinin patogenezinde de önemlirolü vardır. Anjiyotensin II’nin vazokonstriksiyon, aldosteron salımmının uyarılması, tuz vesu dengesinin düzenlenmesi ve hücre büyümesinin uyarılması gibi temel fizyolojik etkileriAT₁ reseptörü aracılığı ile olur.

Kandesartan sileksetil oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır. Gastro-intestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla, aktif formu olan kandesartan’a dönüşür. Kandesartan,ATı reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan, bir AIIRA’dır. Agonistaktivitesi yoktur.

Kandesartan, anjiyotensin I’i anjiyotensin II’ye çeviren ve bradikinini parçalayan ADE’’yi inhibe etmez. Bradikinin, P maddesi veya ADE üzerine etkisi yoktur. ADE inhibitörleri ilekandesartan’ın karşılaştırıldığı kontrollü klinik deneylerde, öksürük, kandesartan sileksetilalan hastalarda daha az görülmüştür. Kandesartan, diğer hormon reseptörlerine veyakardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya blokeetmez.AT₁ reseptörleri antagonizması, plazma renin, anjiyotensin I ve anjiyotensin IIdüzeylerinde doza bağlı artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyonunda da düşüşe sebepolur.

Hipertansiyon

Kandesartan, hipertansiyon tedavisinde, arteriyel kan basıncında uzun etkili ve doza bağlı bir düşüş sağlayarak etki gösterir. Antihipertansif etkisi, kalp hızında refleks artışa nedenolmadan sistemik periferik direnci azaltmasına bağlıdır. İlk doza bağlı ağır hipotansiyon ya datedavinin kesilmesinden sonra rebound etki görülmesi ile ilgili bulgular yoktur.

Kandesartan sileksetil’in tek doz kullanımını takiben, antihipertansif etki genellikle 2 saat içinde başlar. İlaç herhangi bir dozda devamlı kullanıldığında, kan basıncındaki düşüşünbüyük bir kısmı genellikle 4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi ile kan basıncındakibu seviye idame ettirilir. Meta-analizlere göre günde tek seferlik dozun 16 mg’dan 32 mg’açıkarılmasının ortalama ilave etkisi azdır. Kişiden kişiye gösterilen farklılık göz önünealınırsa, bazı hastalarda ortalamanın üzerinde bir etki beklenebilir. Kandesartan sileksetil’ingünde tek doz kullanımı, kan basıncında 24 saat boyunca etkili ve düzgün bir azalmaya nedenolur, doz aralıklarında vadi ve tepe etkileri arasındaki fark çok azdır. Kandesartan velosartanın antihipertansif etkisi ve tolerabilitesi, hafif ve orta dereceli 1268 hipertansiyonhastasının katıldığı iki adet randomize, çift kör çalışmada karşılaştırılmıştır. Günde tek doz 32mg kandesartan sileksetil ile kan basıncı düşüşü (sistolik/diastolik) 13.1/10.5 mmHg, gündetek doz 100 mg losartan potasyum ile 10.0/8.7 mmHg’dır (kan basıncındaki düşüş farkı3.1/1.8 mmHg, p< 0.0001/p<0.0001).

Kandesartan sileksetil, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında aditif antihipertansif etki ortaya çıkar. Kandesartan, hidroklorotiyazid ya da amlodipin ile birlikte kullanıldığında iyitolere edilmiştir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke eden medikal ürünlerin belirgin antihipertansif etkisi, siyah tenli hastalarda (genellikle düşük renin popülasyonu) siyah tenli olmayanhastalara göre daha azdır. Bu durum kandesartan için de geçerlidir. Diyastolik hipertansiyonuolan 5156 hastanın katıldığı açık klinik çalışmada, kandesartan tedavisi sırasındaki kanbasıncı düşüşü, siyah ırktan olan hastalarda siyah ırktan olmayan hastalara göre önemli ölçüdedaha azdır (14.4/10.3 mmHg / 19.0/12.7 mmHg, p<0.0001/p<0.0001).

Kandesartan, renal vasküler direnci ve filtrasyon fraksiyonunu azaltırken böbreğin kan akımını artırır, glomerüler filtrasyon hızını ya artırır ya da hiç etki göstermez. Tip II diabetesmellitus ve mikroalbuminürisi olan hipertansiyon hastalarında yapılan 3 aylık bir klinikçalışmada, kandesartan sileksetil, üriner albumin atılımını (albumin/kreatinin oranı ortalama%30, %95 güvenlik aralığı %15-42) azaltmıştır. Halen, kandesartan’ın diyabetik nefropatininilerlemesi üzerine etkisine ilişkin veri yoktur.

Hafif ve orta derecede hipertansiyonu olan 4937 yaşlı hastada (70-89 yaş; %21 80 yaşında veya daha üstü), günde tek doz 8-16 mg (ortalama 12 mg) kandesartan sileksetil’inkardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine etkileri, randomize bir klinik çalışma(SCOPE- Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ile değerlendirilmiş ve ortalama3.7 yıl boyunca takip edilmiştir. Kandesartan sileksetil veya plasebo gruplarına gerektiğindebaşka bir antihipertansif tedavi eklenmiştir. Kan basıncı, kandesartan grubunda 166/90mmHg’dan 145/80 mmHg’ya, kontrol grubunda ise 167/90 mmHg’dan 149/82 mmHg’yadüşürülmüştür. Primer sonlanım noktası olan majör kardiyovasküler olaylarda(kardiyovasküler mortalite, ölümcül olmayan inme ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü)istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Kontrol grubunda 1000 hasta yılında 30olay görülürken kandesartan grubunda 26.7 olay görülmüştür ( rölatif risk 0.89, %95 güvenlikaralığı 0.75-1.06, p=0.19).

Kalp yetmezliği

"Candesartan in Heart Failure-Assesment of Reduction in Mortality and Morbidity-CHARM" programında görüldüğü gibi kandesartan sileksetil ile tedavi, mortalite ve kalp yetmezliğinebağlı hospitalizasyonu azaltır ve sol ventrikül sistolik fonksiyonu bozulmuş olan hastalardasemptomlarda düzelme sağlar.

CHARM-Alternatif (CHARM-Alternative, n=2.028), SVEF < % 40 olan ve tolere edemedikleri için (özellikle öksürüğe bağlı, %72) ADE inhibitörü kullanamayan hastalarCHARM-İlave (CHARM-Added, n=2.548) SVEF < % 40 olan ve bir ADE inhibitörü iletedavi edilen hastalar CHARM-Korunmuş (CHARM-Preserved, n=3.023) SVEF>%40 olanhastalar. Başlangıçta optimal kronik kalp yetmezliği tedavisi gören hastalar plasebo vekandesartan sileksetil (günde tek doz olarak verilen 4 mg veya 8 mg’dan günde tek doz 32 mgveya tolere edilebilen en yüksek doza titrasyon, ortalama doz 24 mg) uygulanmak üzererandomize edilmiştir ve ortalama 37.7 ay izlenmiştir. Tedaviden 6 ay sonra kandesartansileksetil (%89) almaya devam eden hastaların %63’ü hedeflenen doz olan 32 mg dozukullanmıştır.

CHARM-Alternatif çalışmasında, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktası, plaseboya oranla kandesartan ilebelirgin olarak daha fazla azalmıştır (nispi risk (hazard ratio)-HR- 0.77, %95 güvenlik aralığı0.67-0.89, p<0.001). Bu da, %23 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeğerdir. Bir hastanınkardiyovasküler olay nedeni ile ölmesi veya kalp yetmezliği tedavisi için hospitalizasyonunuönlemek için, 14 hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir. Tüm nedenlere bağlımortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanımnoktasında, kandesartan ile anlamlı bir düşüş gözlenmiştir (nispi risk (hazard ratio) 0.80, % 95güvenlik aralığı 0.70-0.92, p= 0.001). Birleşik sonlanım noktalarının mortalite ve morbidite(kronik kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon) bileşenlerinin, kandesartan’ın olumlu etkisiüzerinde katkıları olmuştur. Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHA fonksiyonel sınıfındüzelmesi ile sonuçlanmıştır (p=0.008).

CHARM- İlave çalışmasında, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında plaseboya oranla kandesartan ile anlamlıbir düşüş olmuştur (nispi risk (hazard ratio) 0.85, % 95 Güvenlik aralığı 0.75-0.96, p=0.011).Bu da, %15 oranında rölatif bir risk azalmasına eşdeğerdir. Bir hastanın kardiyovasküler olaynedeni ile ölmesi veya kalp yetmezliği tedavisi için hospitalizasyonunu önlemek için 23hastanın çalışma boyunca tedavi edilmeleri gerekmiştir. Tüm nedenlere bağlı mortalite veyakronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında kandesartanile anlamlı bir düşüş olmuştur (nispi risk (hazard ratio) 0.87, % 95 güvenlik aralığı 0.78-0.98,p=0.021). Birleşik sonlanım noktalarının mortalite ve morbidite bileşenlerinin, kandesartan’ınolumlu etkisi üzerinde katkıları olmuştur. Kandesartan sileksetil ile tedavi, NYHAfonksiyonel sınıfın düzelmesi ile sonuçlanmıştır (p=0.020).

CHARM-Korunmuş çalışmasında, kardiyovasküler mortalite veya kronik kalp yetmezliğine bağlı ilk hospitalizasyonun birleşik sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir düşüşelde edilmemiştir (nispi risk (hazard ratio) 0.89, % 95 güvenlik aralığı 0.77-1.03, p=0.118).

Üç CHARM çalışmasının her biri ayrı ayrı değerlendirildiğinde tüm nedenlere bağlı mortalite istatistik olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte tüm nedenlere bağlı mortalite hastagruplarına ait toplam veriler ile de değerlendirilmiştir, CHARM-Alternatif ve CHARM-İlave(nispi risk (hazard ratio) 0.88, %95 güvenlik aralığı 0.79-0.98, p=0.018) ve 3 çalışmanıntoplamı (tehlike oranı 0.91, %95 güvenlik aralığı 0.83-1.00, p=0.055).

Kandesartan’ın kardiyovasküler mortalite ve kronik kalp yetmezliği nedeniyle hospitalizasyon üzerindeki yararlı etkileri yaş, cinsiyet ve kombine tedaviden bağımsız olarak tüm hastalardaaynıdır. Kandesartan ayrıca, beta reseptör blokeri ve ADE inhibitörünü aynı anda kullananhastalarda da etkilidir ve bu etki hastanın ADE inhibitörünü kılavuzlarda önerilen dozlarda yada farklı dozda alması halinde de elde edilmektedir.

Kronik kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik fonksiyonu bozulmuş hastalarda (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu, SVEF < %40) kandesartan sistemik vasküler direnci vepulmoner kapiller tıkalı basıncı azaltır, plazma renin aktivitesini ve anjiotensin IIkonsantrasyonunu yükseltir ve aldosteron düzeylerini düşürür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulandıktan sonra, kandesartan sileksetil ilacın aktif formu olan kandesartan’a dönüşür. Oral kandesartan sileksetil solüsyonunun alınmasından sonra kandesartan’ın mutlakbiyoyararlanımı yaklaşık %40’tır. Aynı oral solüsyon ile karşılaştırılan tablet formunun bağılbiyoyararlanımı, çok az değişkenlikle yaklaşık %34’dür. Dolayısıyla tabletin tahmini mutlakbiyoyararlanımı %14’dür. Tablet alınmasından sonra en yüksek serum konsantrasyonuna(C_maks) 3-4 saatte ulaşılır. Terapötik doz aralığında, kandesartan’ın serum konsantrasyonu,ilacın dozu artırıldığında doğrusal olarak artar. Kandesartan’ın farmakokinetik özelliklerindecinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmemiştir. Kandesartan’ın serum konsantrasyonu-zamaneğrisi altındaki alan (EAA) gıda alımından belirgin olarak etkilenmez.

Kandesartan’ın biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez.

Dağılım:

Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır (%99’dan daha fazla). Kandesartan’ın plazma dağılım hacmi 0.1 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Mevcut etkileşim çalışmaları, kandesartan’ın CYP2C9 ve CYP3A4 üzerine bir etkisinin olmadığını göstermiştir. In vitro verilere göre, metabolizması sitokrom P450 izoenzimleriolan CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4’e bağlı olantıbbi ürünler ile kandesartan’ın in vivo etkileşimi beklenmez. Kandesartan’ın yarılanma süresi(t_1/2) yaklaşık 9 saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten sonra atılır. Kandesartan’ın terminal t_1/2’si yaklaşık 9saattir. Tekrarlanan dozlardan sonra birikme özelliği göstermez.

Eliminasyon:

Kandesartan esas olarak idrar ve safra yoluyla değişmeden atılır, çok küçük bir kısmı karaciğerde metabolize edildikten (CYP2C9 ile) sonra atılır.

Kandesartan’ın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 mL/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık 0.19 mL/dak/kg’dır. Kandesartan’ın renal eliminasyonu, hem glomerülar filtrasyon hem deaktif tübüler sekresyon ile gerçekleşir. C¹⁴işaretli kandesartan sileksetil’in oraluygulanmasından sonra dozun yaklaşık %26’sı idrarla kandesartan olarak, %7’si inaktifmetabolit olarak, yaklaşık %56’sı da feçeste kandesartan olarak ve % 10’u inaktif metabolitolarak atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik:

Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartan’ın Cmaks ve EAA değerleri gençlerle karşılaştırıldığında sırasıyla %50 ve %80 oranında yüksek bulunmuştur. Buna rağmen,kandesartan kullanıldıktan sonra yaşlılarda ve gençlerde kan basıncı üzerine olan etki veistenmeyen etki aynıdır (bkz. bölüm 4.2).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartan’ın C_maksve EAA değerlerinde tekrarlanan dozlar sırasında, sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 70 artış gözlenmiştir,fakat böbrek fonksiyonları normal olanlarla karşılaştırıldığında t_1/2değerlerinde bir değişiklikolmamıştır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda benzer değişiklikler sırasıyla yaklaşık %50 ve % 110’dur. Kandesartan’ın t_1/2’si ağır böbrek yetmezliği olanlarda yaklaşık iki katınaçıkmaktadır. Hemodiyalizde olan hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olanlarile benzerdir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaları içeren iki adet klinik çalışmanın birinde kandesartana ait ortalama EAA değerindeki artış yaklaşık % 20, diğerinde de % 80’dir (bkz. bölüm 4.2). Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir deneyim yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olarak uygun dozlarda verildiğinde anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Preklinik güvenlilik çalışmalarında yüksek dozda verilen kandesartan’ınfareler, sıçanlar, köpekler ve maymunlarda böbrek ve kırmızı kan hücresi parametrelerindeetki yaptığı gözlenmiştir. Kandesartan, kırmızı kan hücresi değerlerinde (eritrosit,hemoglobin, hematokrit) azalmaya neden olmuştur. Kandesartan sileksetil ile yapılan hayvançalışmaları böbrekte geç fötal ve neonatal hasar olduğunu göstermektedir. Mekanizmanınrenin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde farmakolojik etki aracılığı ile olduğudüşünülmektedir. Kandesartan’ın, renal perfüzyonun bozulmasına yol açan hipotansif etkisinesekonder olarak böbrek üzerinde etkileri (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofiliktübül, plazma üre ve kreatinin düzeylerinde artış gibi) ortaya çıkabilir. Ayrıca, kandesartanjukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi gelişmesine neden olmuştur. Budeğişikliklere kandesartan’ın farmakolojik etkisinin neden olduğu düşünülmektedir.İnsanlarda, terapötik dozlarda kullanılan kandesartan’ın renal jukstaglomerüler hücrelerindehiperplazi/hipertrofi ile ilişkisi gözlenmemiştir.

In vitro ve in vivo mutajenite testlerinde, klinik kullanımda kandesartan’ın mutajenik ve klastojenik etkisinin olmadığı belirtilmiştir.

Karsinojenesiteye ilişkin bir kanıt yoktur.