5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal anestezikler ATC kodu: N01BB02

VEMCAİNE, mukoz membrana uygulanır ve mukozalarda yaklaşık 10-15 dakika süren bir yüzeysel anestezi sağlar. Anestezik etkisi, uygulama bölgesine bağlı olarak 1-5 dakika içinde başlar.

Lidokain, diğer lokal anestezikler gibi, sinir membranı boyunca sodyum iyonlarının içeriye doğru hareketlerini önleyerek sinir lifi boyunca uyarı yayılımının tersinir blokajına neden olur. Amid türevi lokal anesteziklerin sinir membranının sodyum kanalları içinde hareket ettiği düşünülmektedir.

Lokal anestezik ilaçlar aynı zamanda beyin ve kalp kasındaki uyarılabilir membranlarda benzer etkiler gösterir. Eğer aşırı miktarda ilaç hızla sistemik dolaşıma girerse, santral sinir sistemi ve kardiyovasküler sistemlerden doğan toksisite semptomları ve belirtileri gözlenir.

Santral sinir sistemi toksisitesi daha düşük plazma konsantrasyonlarında ortaya çıktığı için genellikle kardiyovasküler etkilerden önce olur. Lokal anesteziklerin kalp üzerindeki doğrudan etkileri yavaş iletim, negatif inotropizm ve en sonunda kalp durmasıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Lidokain mukoz membranlara topikal uygulama sonrası emilime uğrar. Emilim oranı ve süresi uygulanan toplam doza ve ilacın konsantrasyonuna, uygulama alanının özelliğine ve uygulamanın süresine bağlıdır. Genel olarak, topikal uygulanan lokal anesteziklerin emilim oranı intratrakeal ve bronşiyal uygulamalardan çok daha hızlıdır. Bu nedenle bu tür uygulamalar plazma konsantrasyonlarının ve dolayısıyla konvülsiyon gibi toksik semptomların görülme riskinin artmasına neden olabilir. Lidokain gastrointestinal kanaldan oldukça iyi emilir fakat ilk geçiş metabolizmasına geniş ölçüde maruz kalır.

Dağılım:

Lidokainin plazma proteinlerine bağlanması ilaç konsantrasyonuna bağlıdır ve konsantrasyon arttıkça bağlanan fraksiyon azalır. Her ml’deki serbest bazın 1 ila 4 mikrogram konsantrasyonlarında, lidokainin %60 ila %80’i proteinlere bağlanır. Plazma proteinine bağlanma baskın olarak alfa-1-glikoprotein’e olur. Kan-beyin engelini ve plasental bariyeri muhtemelen pasif difüzyonla geçer.

Biyotransformasyon:

Lidokain esas olarak karaciğer yolu ile metabolize olur. Metabolitler ve değişmemiş ilaç böbrekler yoluyla itrah edilir. Biyotransformasyon, oksidatif N-dealkilasyon, halka hidroksilasyonu, amid bağının ayrılması ve konjugasyonu kapsar. N-dealkilasyon, major biyotransformasyon yolağı ile monoetilglisin ksilid (MEGX) ve glisin ksilidid (GX) ortaya çıkar. Bu metabolitlerin farmakolojik/toksikolojik etkileri benzer fakat lidokainden daha az güçlüdür. İdrardaki temel metabolit 4-hidroksi-2,6-dimetilanilin konjugatıdır.

Eliminasyon:

İntravenöz bolus şeklinde verilen lidokainin yaklaşık %90’ı metabolitleri şeklinde atılır, %10’u ise değişmeden itrah edilir. Uygulandıktan sonra lidokainin ve MEGX’ in eliminasyon yarı ömrü sırası ile 1.5-2 ve 2.0 saattir. Hızlı metabolize olmalarından ötürü farmakokinetikleri karaciğer fonksiyonlarındaki tüm değişikliklere duyarlıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ilacın yarılanma süresi iki kat veya daha fazla artar. Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği lidokainin farmakokinetiğini etkilemez fakat metabolitlerin birikmesine yol açar.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Asidoz, santral sinir sistemi stimulanları ve depresanların kullanılması gibi faktörler lidokainin santral sinir sistemi düzeylerini etkiler ve sistemik etkiler oluşmasına yol açar. Objektif advers belirtilerin her ml’de 6.0 mikrogram serbest baz üzerinde artan venöz plazma düzeyleri ile belirginliği artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3.1. Üreme toksikolojisi

Lidokain iyi bilinen bir etkin maddedir.

Hayvan çalışmalarında yüksek dozlarda lidokain sonrası ortaya çıkan toksisite santral sinir sistemi ve kardiyovasküler sistemler üzerindeki etkilerden oluşmaktadır. Üreme toksisitesi çalışmalarında ilaca bağlı advers etki gözlenmemiştir, lidokain in vitro veya in vivo mutajenisite testlerinde mutajenik potansiyel göstermemiştir. Bu ilaç için terapötik kullanım alanı ve süresinden dolayı lidokain ile kanser çalışmaları yapılmamıştır.

Lidokain ile yapılan genotoksisite testleri mutajenik potansiyele dair bir kanıt göstermemiştir. Lidokainin bir metaboliti olan 2,6-dimetilanilin, bazı genotoksisite testlerinde zayıf aktivite kanıtı göstermiştir. 2,6-dimetilanilin metabolitinin kronik maruziyeti değerlendiren klinik öncesi toksikoloji çalışmalarında karsinojenik potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Lidokainin aralıklı kullanımından hesaplanan maksimum insan maruziyeti ile klinik öncesi çalışmalarda kullanılan maruziyetin karşılaştırıldığı risk değerlendirmeleri klinik kullanım için geniş bir güvenlik aralığını işaret etmektedir.