5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyon inhibitörleri ATC kodu: B01A C11

VENTAVIS®’in etkin maddesi olan iloprost sentetik bir prostasiklin analoğudur. Aşağıdaki farmakolojik etkiler gözlemlenmiştir:

•Trombosit agregasyonunun, trombosit adhezyonunun ve salıverilme reaksiyonunun (trombositlerde bulunan ve primer hemostazı başlatan spesifik granüllerin salınımı) inhibisyonu

•Arteriyol ve venüllerin dilatasyonu

•Kapiler dansitede artış ve mikrosirkülasyonda serotonin veya histamin gibi mediyatörlerle oluşan artmış vasküler permeabilitenin azalması

•Endojen fibrinolitik potansiyelin stimülasyonu

•Hasarlı dokuda lökosit akümülasyonunun ve bir endotel lezyonu sonrasında lökosit adhezyonunun inhibisyonu gibi anti-inflamatuvar etkiler ve tümor nekroz faktörünün salıverilmesinin azalması.

VENTAVIS®’in inhalasyonu sonrası farmakolojik etkiler:

Pulmoner arteriyel yatağın direkt vazodilatasyonu ardından pulmoner arter basıncı, pulmoner vasküler rezistans, kardiyak debi ve miks venöz oksijen satürasyonunda anlamlı şekilde düzelme. Sistemik vasküler direnç ve sistemik arteriyel basınç üzerine etkiler minördür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalara inhalasyon yolu ile iloprost uygulandığında (ağızlıkta iloprost dozu: 5 mikrogram) inhalasyon sonunda 100-200 pikogram/ml pik serum düzeyleri gözlenmiştir.Yarılanma ömrü 5-25 dak’dır. İnhalasyon bitimi sonrası 30 dak ila 1 saat içinde iloprost merkez kompartmanda bulunmaz (nicelik sınırı 25 pikogram/ ml). Dağılım:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İntravenöz infüzyonu takiben sağlıklı kişilerde dağılımın sanal kararlı durum hacmi 0.6-0.8 l/kg’dır. İloprostun total plazma proteinine bağlanması 30-3000 pikogram/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır ve yaklaşık % 60 kadardır, bunun da % 75’i albumine bağlanır. Biyotransformasyon:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

İloprost başlıca karboksil yan zincirinin B-oksidasyonu ile metabolize olur. Madde değişmeden atılmaz. Ana metaboliti olan tetranor-iloprost, idrarda 4 diasteroizomerler şeklinde konjuge formda ve serbest şekilde bulunur. Hayvan çalışmalarında gösterildiği gibi tetranor-iloprost farmakolojik olarak inaktiftir. İn vitro çalışmalar akciğerlerdeki iloprost metabolizmasının intravenöz uygulama

veya inhalasyon sonrası ile benzer olduğunu göstermiştir.

Eliminasyon:

İnhalasyonu takiben çalışma yürütülmemiştir.

Normal renal ve hepatik fonksiyona sahip kişilerde, intravenöz infüzyonu takiben iloprostun dispozisyonu çoğu vakada ortalama yarı ömürleri 3-5 dak. ve 15-30 dak. olan iki fazlı profil ile karakterizedir. İloprostun metabolizmasına ekstrahepatik katkıyı gösteren iloprost toplam klerensi yaklaşık 20 ml/kg/dak’dır.

Sağlıklı gönüllülerde H-iloprost kullanılarak bir kütle-denge çalışması yapılmıştır. İntravenöz infüzyonu takiben belirlenen toplam radyoaktivite % 81 olup bunun % 68’i idrarda, % 12’si ise feçeste tespit edilmiştir. Metabolitler plazmadan ve idrarla 2 fazlı elimine edilirler. Yarılanma ömürleri yaklaşık 2 ve 5 saat (plazma) ile 2 ve 18 saat (idrar) olarak hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal disfonksiyon:

İloprostun intravenöz infüzyonla verildiği bir çalışmada, aralıklı diyaliz tedavisi gören son evre böbrek yetmezliği olan hastaların klerensinin (ortalama klerens=5±2 ml/dak./kg), aralıklı diyaliz tedavisi görmeyen böbrek yetmezliği olan hastaların klerensinden (ortalama klerens= 18±2 ml/dak./kg) daha düşük olduğunu gösterir. Hepatik disfonksiyon:

İloprost büyük oranda karaciğer tarafından metabolize edildiğinden ilacın plazma seviyeleri hepatik fonksiyondaki değişikliklerden etkilenir. Bir intravenöz çalışmada sonuçlar, karaciğer sirozlu 8 hastayı kapsayarak elde edilmiştir. İloprostun ortalama klerensinin 10 ml/dak/kg olduğu kestirilmiştir. Yaş ve cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insanın maruz kalma düzeyinin aşılması bakımından yeterli olarak kabul edilen maruz kalma durumları için incelenmiştir ve klinik kullanımla ilgisinin az olduğu düşünülmektedir.

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında , iloprost terapötik iv dozunun 2 katı büyüklüğündeki tekli intravenöz ve oral dozların ciddi intoksikasyon veya ölümle (iv) sonuçlanabileceği gösterilmiştir. İloprostun yüksek farmakolojik gücü ve terapötik amaçlar için gerekli olan mutlak dozlar düşünüldüğünde akut toksisite çalışmalarından elde edilen sonuçlar, insanda akut yan etki riski oluşturmadığına işaret etmektedir. Bir prostasiklinden beklenebileceği gibi iloprost hemodinamik etkiler (vazodilatasyon, ciltte kızarma, hipotansiyon, trombosit fonksiyonlarının inhibisyonu, solunum rahatsızlığı) ve apati, yürüyüş bozukluğu ve postüral değişiklikler gibi genel intoksikasyon belirtileri oluşturur.

Tekrarlanan (sürekli) i.v infüzyon ile sistemik toksisite çalışmalarında, 14 ng/kg/dak’nın üzerindeki dozlarda kan basıncında hafif bir düşüş meydana gelmiştir ve sadece aşırı yüksek dozlarda ciddi istenmeyen etkiler (hipotansiyon, solunum fonksiyonu bozukluğu) görülmüştür. 26 haftadan fazla tekrarlanan i.v./s.c. infüzyon ile kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlarda insan terapötik dozunu 14 ila 47 kez aşan dozlarda (plazma kan düzeyleri baz alınarak) organ toksisitesine yol açmamıştır. Sadece hipotansiyon, ciltte kızarma, dispne, barsak motilitisinde artma gibi beklenen farmakolojik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlardaki Cmaks değerlerine dayanarak bu parenteral çalışmalardaki sistemik maruz kalma, inhalasyon ile ulaşılabilecek olan maksimum değerden 3.5 kat daha yüksektir. Ulaşılabilen en yüksek doz olan 48.7 mikrogram/kg/günlük, aynı zamanda sıçanlarda 26 haftadan uzun süre inhalasyon toksisite çalışmalarında değerlendirilen "yan etki görülmemiş seviye (NOAEL)"’dir. Sıçanlardaki EAA değerlerinden hareketle inhalasyonu takiben sistemik maruz kalma, insanlarda karşılık gelen terapötik doza kıyasla yaklaşık 13 kez fazladır.

Genotoksik potansiyel , tümorijenisite

Genotoksik etkiler için yapılan in vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenik potansiyele dair bir kanıt bulunamamıştır. Tümorijenisite çalışmalarında iloprostun sıçan ve farelerde tümorijenik potansiyeli gözlenmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda yapılan embriyo- ve fetotoksisite çalışmalarında iloprostun devamlı olarak intravenöz uygulanması dozdan bağımsız olarak bazı köpek yavrularında ön pençelerde tek parmak anomalilerine yol açmıştır. Bu belirtiler ciddi teratojenik etkiler olarak değerlendirilmez, ancak fetoplasentalde geç organogenez döneminde büyümenin gecikmesi nedeniyle hemodinamik değişiklikler iloprost ile ilişkilendirilmiştir. Post natal gelişim esnasında büyümedeki yavaşlamanın büyük oranda reversibl olduğu varsayılmaktadır. Tavşan ve maymunlarda gerçekleştirilen karşılaştırmalı embriyotoksisite çalışmalarında insan dozunu defalarca aşan düzeyde fazla dozlarda bile bu tip bir parmak anomalisi veya kaba-yapısal anomali gözlenmemiştir. Sıçanlarda çok düşük düzeyde iloprostun süte geçişi gözlemlenmiştir.

Lokal tolerans, kontakt hassasiyet ve antijenisite potansiyali

Sıçanlardaki inhalasyon çalışmalarında 20 mikrogram/ml’lik iloprost konsantrasyonunun 26 haftadan fazla süre kullanımı üst ve alt solunum yolunda lokal bir irritasyona neden olmamıştır. Kobaylarda dermal hassasiyet (maksimizasyon testi) ve antijenisite çalışması hassasiyet potansiyeli göstermemiştir.