5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastikler ve İmmünomodülatör Ajanlar ATC kodu: L01XX14 Etki mekanizması

All-trans retinoik asit, retinolün doğal bir metabolitidir, doğal ve sentetik analogları kapsayan retinoidler sınıfına dahildir.

All-trans retinoik asit ile yapılan in vitro çalışmalarda, insan miyeloid lösemi hücre dizileri de dahil olmak üzere transforme hemopoetik hücre dizilerinde hücre proliferasyonunu inhibe ettiği ve diferansiyasyon indüksiyonu yaptığı gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

All-trans retinoik asit, A vitamininin endojen bir metabolitidir ve normal olarak plazmada bulunur.

Emilim:

Oral dozları iyi emilir ve normal gönüllülerde, alındıktan 3 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonlanna ulaşır. All-trans retinoik asidin emilimi, hastalar arasında ve aynı hastada farklılıklar gösterir.

Dağılım:

Plazmada, all-trans retinoik asit plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır. Pik düzeylerinin ardından, plazma konsantrasyonlan ortalama 0.7 saatlik bir eliminasyon yan-ömrü ile düşmeye başlar. 40 mg’lik tek bir dozun ardından, plazma konsantrasyonlan 7-12 saat içerisinde endojen düzeylere döner. Çoğul doz uygulamasından sonra herhangi bir birikme gözlenmez ve all-trans retinoik asit vücut dokulannda tutulmaz.

Biyotransformasyon:

Oksidasyon ve glukuronidasyon yolu ile metabolize olur. All-trans retinoik asit izomerize edilerek 13-cis retinoik aside ve okside edilerek 4-okso metabolitlerine dönüştürülür. Bu metabolitlerin yanlanma ömürleri all-trans retinoik aside göre daha uzundur ve birikme gösterebilir.

Devamlı doz uygulaması sırasında plazma konsantrasyonlannda ortaya çıkabilen belirgin azalışın, klerensi artınp oral dozlardan sonraki biyoyararlılığı azaltan sitokrom P-450 enziminin indüksiyonuna bağlı olması olasıdır.

Eliminasyon:

Oksidasyon ve glukuronidasyon yolu ile oluşan metabolitlerin böbrekler tarafından atılması başlıca eliminasyon yoludur (%60).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık hakkında bilgi mevcut değildir.

Halihazırda, ATRA ve daunorubisin arasında etkileşim olduğunu gösteren hiçbir veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tretinoin’in hayvanlara oral yolla verilmesi, bu maddenin araştınlan tüm türlerde çok düşük toksisiteye sahip olduğunu göstermiştir.

Deneysel hayvan çalışmalannda araştırılan tüm türlerde oral yolla verilen tretinoin’in akut toksisitesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Uygulamadan uzun bir süre sonra sıçanlarda, doza ve zamana bağlı kemik matriks dissolüsyonu, eritrosit sayımında düşüş ile böbrek ve testislerde toksik değişiklikler görülmüştür.

Köpeklerde çoğunlukla spermatogenez ve kemik iliği hiperplazisi görülmüştür.

Tretinoin’in majör metabolitleri (4-okso-tretinoin, isotretinoin ve 4-okso-isotretinoin), insan lösemik hücrelerinin (HL-60) diferansiyasyonunu başlatmada, tretinoin’e göre daha az etkili olmuşlardır.

Sıçanlardaki subkronik ve kronik toksisite çalışmaları, etkisiz oral dozun 1 mg/kg/gün veya bu değerin altında olduğunu göstermiş; köpeklerde 30 mg/kg/gün, kilo kaybı, dermatolojik ve testisle ilgili değişiklikleri içeren toksik etkilerle ilişkilendirilmiştir.

Hayvanlarda yürütülen üreme çalışmalan tretinoin’in teratojenik aktivitesini göstermiştir.

Mutajeniteye dair bir kanıt bulunamamıştır.