5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik ATC Kodu: G04B D08 Etki mekanizması: Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjik-reseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M3 alt-tipi olmak üzere muskarinik reseptörler aracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda, solifenasinin muskarinik M3 alt-tip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin test edilen iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler için düşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi yoluyla muskarinik reseptörler için spesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir. Klinik çalışmalar: Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki VESICARE tedavisi, mesanesi aşırı aktif olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift-kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Çalışmaya alınma kriterleri; hastaların 3 ay veya daha uzun bir süredir aşırı aktivite gösteren mesane semptomları olmasıdır. Bu çalışmalara 3027 hasta dahil olmuştur (1811 VESICARE ve 1216 plasebo) ve hastaların yaklaşık %90’ı 12 haftalık çalışmayı tamamlamıştır. 12 haftalık çalışmayı tamamlayan hastaların tümü, uzun süreli, açık etiketli, genişletilmiş çalışmaya dahil olmaya uygun görülmüş ve katılan hastaların % 81’i ek 40 haftalık tedavi periyodunu tamamlamıştır. Hastaların büyük çoğunluğu beyaz ırka mensup (%93) ve kadındır (%80), yaş ortalaması 58’dir. Her dört çalışmanın da primer sonlanım noktası, başlangıçtan 12 haftaya kadar 24 saatlik mikturasyonda görülen ortalama değişimlerin sayısıdır. İkincil sonlanım noktaları, başlangıçtan 12 haftaya kadar olan 24 saatlik inkontinens aralıklarındaki ortalama değişim sayısı ve her bir mikturasyon için ortalama boşaltım hacmidir. Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık VESICARE dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Etkinlik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12 haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada, etkinliğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra, tedaviden önce inkontinans (idrar tutamama) şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’si inkontinans olayları yaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan daha düşük olan bir idrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi; aynı zamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fiziksel kısıtlılıklar, sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/enerji gibi bazı yaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır. Vesicare Vesicare Tolterodin Plasebo Günde 1 kez Günde 1 kez Günde 2 kez 5 mg 10 mg 2 mg idrara çıkma sayısı/24 saat Başlangıçtaki ortalama 11,9 12,1 11,9 12,1 Başlangıca göre ortalama azalma 1,4 2,3 2,7 1,9 Başlangıca göre % değişiklik (%12) (%19) (%23) (%16) n 1138 552 1158 250 p-değeri* <0,001 <0,001 0,004 idrar sıkıştırması olaylarının sayısı/24 saat Başlangıçtaki ortalama 6,3 5,9 6,2 5,4 Başlangıca göre ortalama azalma 2,0 2,9 3,4 2,1 Başlangıca göre % değişiklik (%32) (%49) (%55) (%39) n 1124 548 1151 250 p-değeri* <0,001 <0,001 0,031 Inkontinans olaylarının sayısı/24 saat Başlangıçtaki ortalama 2,9 2,6 2,9 2,3 Başlangıca göre ortalama azalma 1,1 1,5 1,8 1,1 Başlangıca göre % değişiklik (%38) (%58) (%62) (%48) n 781 314 778 157 p-değeri* <0,001 <0,001 0,009 Noktüri olaylarının sayısı/24 saat Başlangıçtaki ortalama 1,8 2,0 1,8 1,9 Başlangıca göre ortalama azalma 0,4 0,6 0,6 0,5 Başlangıca göre % değişiklik (%22) (%30) (%33) (%26) n 1005 494 1035 232 p-değeri* 0,025 <0,001 0,199 Boşalan hacim/idrar Başlangıçtaki ortalama 166 ml 146 ml 163 ml 147 ml Başlangıca göre ortalama azalma 9 ml 32 ml 43 ml 24 ml Başlangıca göre % değişiklik (%5) (%21) (%26) (%16) n 1135 552 1156 250 p-değeri* <0,001 <0,001 <0,001 Tampon sayısı/24 saat Başlangıçtaki ortalama 3,0 2,8 2,7 2,7 Başlangıca göre ortalama azalma 0,8 1,3 1,3 1,0 Başlangıca göre % değişiklik (%27) (%46) (%48) (%37) n 238 236 242 250 p-değeri* <0,001 <0,001 0,010 Not: Temel araştırmaların 4’ünde Vesicare 10 mg ve plasebo kullanılmıştır. Bu 4 araştırmanın 2 tanesinde ayrıca Vesicare 5 mg da kullanılmış ve araştırmalardan birine günde iki kez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı araştırmaların her birinde tüm parametreler ve tedavi grupları değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hasta sayıları her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir. * Plasebo ile eşleştirilmiş karşılaştırma için p-değeri. 5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: VESICARE tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmaktadır. tmaks doza bağımlı değildir. Cmaks ve eğrinin altında kalan alan (EAA), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %90’dır. Besin alımı, solifenasinin Cmaks’ını ya da EAA’sını etkilemez. Dağılım: İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L’dir. Esas olarak a1-asit glikoprotein olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (yaklaşık %98). Biyotransformasyon: Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıda bulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık 9,5 L/saat’tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral doz uygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir (4R-hidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (N-glukuronid, N-oksit ve 4R-hidroksi-N-oksit) tanımlanmıştır. Eliminasyon: 10 mg’lık bir tek [14C-işaretli]-solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır. İdrarda, radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i N-oksit metaboliti olarak, %9’u 4R-hidroksi-N-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4R-hidroksi metaboliti (aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4R-hidroksi metaboliti tespit edilmiştir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır. Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği: Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki EAA ve Cmaks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediği belirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika), Cmaks’daki yaklaşık %30 artış, EAA’de %100’den fazla artış ve t1/2’de %60’dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde daha büyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki olduğu gözlenmiştir. Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. Karaciğer yetmezliği: Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) Cmaks etkilenmemiş, EAA %60 oranında artmış ve t1/2 iki katına çıkmıştır. Solifenasinin ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. Yaş: Hastanın yaşına göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. T maks olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. Cmaks , EAA ve terminal yarılanma ömrü yaşlı bireylerde % 20-25 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar ve adol