İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenilirliği, 2000’ den fazla hastadan (1655 hasta terapötik çalışmalardan) elde edilen güvenilirlik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır. 561 hasta 12 haftadan uzun süreli vorikonazol tedavisi görmüş, bunlardan 136 hasta 6 aydan uzun süre ile vorikonazol almıştır.

Aşağıdaki tablo nedensel olarak bağlantılı olma ihtimali varsa, terapötik ve/veya ilaca erken erişim programında /genişletme çalışmalarından elde edilen yan etkilerdir. Çalışmaların çoğu açık tabiatlı tüm sebeplere bağlı yan etkileri içerdiği için, aşağıdaki tabloda, sebebinin bulunması mümkün olan yan etkiler, sistem organ sınıfı ve sıklığı (çok yaygın >1/10, yaygın >1/100 ila <1/10, yaygın olmayan >1/1000 ila <1/100 ve seyrek >1/10000 ila <1/1000 ve çok seyrek <1/10000 ) açısından listelenmiştir. Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir. En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur. İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenilirlik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Vorikonazol alan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:Sinüzit, gastroenterit, grip benzeri hastalık

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:Trombositopeni, anemi (makrositik, mikrositik, normositik,

megaloblastik, aplastik dahil), lökopeni, pansitopeni, purpura Yaygın olmayan :Lenfadenopati, agranülositoz, eozinofili, dissemine intravasküler koagülasyon (DIK), kemik iliği depresyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan :Alerjik reaksiyon, anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık
Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği Seyrek:Hipertirodizim, hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın:Hipokalemi, hipoglisemi

Yaygın olmayan :Hiperkolesterolemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon

Seyrek:Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:Baş ağrısı

Yaygın:Baş dönmesi, titreme, parestezi, zihin bulanıklığı durumu :Ataksi, beyin ödemi, hipertoni, hipoestezi, nistagmus, senkop, tat almada bozulma

:Konvülziyon, Guillain-Barre Sendromu, okülojirik kriz, ekstrapiramidal sendrom, hepatik koma, insomnia, ensefalopati, infüzyon esnasında somnolans

: Görmede bozukluk (görmede değişiklik/artma, bulanık görme, renk

görmede değişiklik, fotofobi dahil)

:Blefarit, optik nörit, papilla ödemi, siklerit, diplopi,

:Retinal kanama, korneada opaklaşma, optik atrofi, okülogirasyon

Yaygın olmayan Seyrek

Göz hastalıkları

Çok yaygın

Yaygın olmayan Seyrek

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan :Vertigo Seyrek:Hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:Akciğer ödemi

Yaygın olmayan :Atriyal aritmi, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler fibrilasyon, supraventriküler taşikardi, supraventriküler aritmi, QT aralığında uzama

Seyrek:Atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu, nodal aritmi,

ventriküler taşikardi (muhtemel torsades de pointes dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın Seyrek

:Hipotansiyon, tromboflebit, flebit :Lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:Akut solunum zorluğu sendromu, göğüs ağrısı, pulmoner ödem

Çok yaygın Yaygın

Yaygın olmayan Seyrek

Gastrointestinal hastalıklar

: Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı : Dudak iltihabı, gastroenterit

:Kabızlık, duodenit, dispepsi, diş eti iltihabı, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit :Psödomembranöz kolit, disguzi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın:Sarılık, kolestatik sarılık

Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatit, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis Seyrek:Hepatik koma

Deri / deri altı yağ dokusu hastalıkları:

Çok yaygın:Döküntü

Yaygın:Yüzde ödem, kaşıntı, makülopapüler döküntü, fotosentivite ile ilişkili

deri reaksiyonları, alopesi, eksfolyatif dermatit, purpura, kilitis, eritema Yaygın olmayan :Sabit ilaç erüpsiyonu, egzema, psöriazis, Stevens Johnson Sendromu,

ürtiker, anjiyonörotik ödem, alerjik dermatit, ilaç duyarlılığı Seyrek:Anjiyoödem, diskoid lupus eritematozus, eritema multiforme, toksik

epidermal nekroliz, psödoporfiri, skuamoz hücreli karsinom

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın:Sırt ağrısı

Yaygın olmayan :Artrit Seyrek:Hipertoni

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın:Kreatininde artma, akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan :BUN’da artma, albuminüri, nefrit, proteinüri Seyrek:Böbrek tübüler nekrozu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın:Ateş, periferik ödem, pireksi

Yaygın:Üşüme, asteni, göğüs ağrısı, injeksiyon bölgesinde

reaksiyon/inflamasyon, grip sendromu

Laboratuar testleri

Yaygın:Karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme (SGOT(AST), SGPT(ALT),

alkalen fosfataz, GGT, LDH, bilirubin dahil), sarılık, kolestatik sarılık Yaygın olmayan :Elektrokardiyogram düzeltilmiş QT aralığında uzama, kandaki üre miktarında artış, kandaki kolestrol miktarında artış

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme bozuklukları çok yaygındır. Bu çalışmalarda, hastaların yaklaşık %21’ inde görme duyusunda değişme/artma, bulanık görme, renk görmede değişiklik veya fotofobi oluşmuştur. Görme bozuklukları geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede değişiklik, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Parakoksidioidomikozlu kişilerde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerindeki uzun dönemli etkileri değerlendirilmiştir (medyan 169 gün, 5-353 gün aralığında). Görme keskinliği, görme alanı, renk görüşü, kontrast duyarlılığı testleri ile değerlendirildiğinde vorikonazolün görme fonksiyonu üzerinde klinik olarak ilişkili etkisi olmamıştır. Retinal toksisite bulgusu görülmemiştir. Vorikonazol kullananlardan 17/35 oranında görme ile ilgili yan etkiler görülmüştür. Bu olaylar tedavinin ilk haftasında görülmüş, genelde hafif şiddette, devamlılık göstermemiş ve de tedavinin devamı ile sona ermişlerdir.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VFEND kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer ışığa hassas deri reaksiyonu görülürse, hastaların güçlü güneş ışığından kaçınmaları önerilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Fototoksisite ve immünsupresyon gibi ilave risk faktörleri olan hastalarda uzun süreli tedavi ile deride skuamoz hücreli karsinom bildirilmiştir.

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol klinik programında klinik olarak anlamlı transaminaz anomalilerinin toplam insidansı, vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda %13.4 olmuştur (200/1493). Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.

VFEND tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler gelişen hastalar, daha ciddi karaciğer hasarı oluşma ihtimaline karşı düzenli olarak izlenmelidir. VFEND ile bağlantılı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik belirti ve bulgular gelişirse, VFEND tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenirliliği, vorikonazol tedavisi alan 2 - <12 yaşındaki çocuk hastalarda farmakokinetik çalışmalarda (87 pediyatrik hasta) ve tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında (158 pediyatrik hasta) olmak üzere toplam 245 pediyatrik hastada çalışılmıştır. 245 hastadaki yan etki profili pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olduğunu gösterse bile erişkinlerdekine benzerdi. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).