5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiviraller, nükleozit ve nükleotid inhibitörleri.

ATC kodu: J05AB11 Etki Mekanizması

Bir antiviral olan valasiklovir, asiklovirin L-valin esteridir. Asiklovir bir pürin (guanin) nükleosit analoğudur.

Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür. Asiklovir, Herpes simplex virüsü(HSV) tip I ve tip II, Varicella zoster virüsü (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epsteirı-BarrVirüs (EBV) ve insan herpes virüsü 6’ya (HHV-6) karşı in vitro etkili bir spesifikinhibitördür. Asiklovir fosforillenerek, aktif biçimi olan asiklovir trifosfata dönüşür ve herpesvirüsünün DNA sentezini inhibe eder. Fosforilasyonun ilk aşaması virüse spesifik enziminaktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekteolan hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK) enzimidir. CMV’de seçicilik, kısmen

UL97’nin fosfotransferaz gen ürününün aracılığı sayesinde, fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifik enzime gereksinim duyulması, özgün seçiciliğininana nedenidir. Fosforilasyon işlemi (mono’dan trifosfata dönüşümü) hücre kinazlarıtarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfat virüs DNA polimerazmı yarışmalı olarak inhibeeder ve bu nükleozit analoğunun zincire girmesi ile zincir oluşumunun devamı engellenir.Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulur ve virüs replikasyonu önlenmiş olur. Direnç,timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrededezavantajlıdır.

Çok sık olmamakla birlikte, virüsün timidin kinaz veya DNA polimerazındaki ufak değişikliklerin azalan duyarlılığa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu değişkenlerin virülansı“wild type” virüse benzemektedir. Asiklovir tedavisi veya profılaksisi gören hastalardan eldeedilen klinik HSV ve VZV izolatların kapsamlı değerlendirilmesi sonucunda, bağışıklıksorunu olmayan hastalarda asiklovire karşı duyarlılığın azalmasının son derece nadir olduğuve organ veya kemik iliği nakli yapılan hastalar, habis hastalıktan dolayı kemoterapi gören veinsan immün yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalar gibi çok ciddi immünyetersizliği olanlarda dahi çok nadir rastlandığı belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral alımdan sonra valasiklovir hidroklorür hızla gastrointestinal kanaldan absorbe olur ve intestinal ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasıyla hemen tamamen asiklovir ve L-valinedönüşür.

Emilim:

1 g oral valasiklovir dozunu takiben asiklovir mutlak biyoyararlanımı %54’tür. VİROMED uygulamasını takiben asiklovir biyoyararlanımı yiyecekle alımdan etkilenmez.

Valasiklovir farmakokinetiği dozu oransal değildir. Emilimin hızı ve boyutu, doz artıkça düşmekte, bunun sonucu olarak da terapötik doz aralığında C_mak_sdeğerinde oransalın altındabir artış, 500 mg üzerindeki dozlarda ise biyoyararlanımda azalma olmaktadır. Böbrekfonksiyonu normal hastalarda 250 ila 2000 mg valasiklovir tek dozlarından sonraki asiklovirfarmakokinetik (PK) parametrelerine dair hesaplamalar aşağıda gösterilmektedir.

C_maks= pik konsantrasyon; T_maks= pik konsantrasyona kadar geçen süre; EAA= konsantrasyon/zaman grafiğinde eğri altındaki alan. C_maks ve EAA değerleri ortalama ± standart sapmadır. T_maks değerlerimedyan ve aralıktır.

Valasiklovirin pik plazma konsantrasyonları, asiklovir düzeylerinin sadece %4’üdür, dozdan sonra medyan olarak 30 ila 100 dakika sonra görülür ve doz uygulamasını takiben 3 saatsonra ölçülebilir sınırda ya da bu sınırın altındadır. Valasiklovir ve asiklovir farmakokinetikprofilleri, tek ve tekrarlı dozlardan sonra benzerdir.

Herpes zoster ve herpes simpleks, oral valasiklovir uygulamasından sonra valasiklovir farmakokinetiğini anlamlı ölçüde değiştirmez.

Dağılım:

Valasiklovirin plazma proteinlerine bağlanması çok düşüktür (%15). CSF/plazma EAA oranı olarak belirlenen CSF penetrasyonu asiklovir ve 8-hidroksi-asiklovir metaboliti (8-OH-ACV)için yaklaşık %25 ve 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metaboliti için yaklaşık%2,5’tir.

Biyotransformasvon:

Valasiklovir oral uygulamadan sonra ilk geçiş intestinal ve/veya hepatik metabolizma yoluyla asiklovire ve L-valine dönüşür. Asiklovir düşük bir oranda, alkol ve aldehit dehidrogenazyoluyla 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metabolitine ve aldehit oksidaz yoluyla8-hidroksi-asiklovir (8-OH-ACV) metabolitine dönüşür. Toplam plazma maruziyetininyaklaşık %88’i asiklovire, %11’i CMMG’ye ve %1’i 8-OH-ACV’ye bağlıdır. Ne valasiklovirne de asiklovir sitoktrom P450 enzimleri ile metabolize olur.

Eliminasvon:

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda, gerek tek gerekse çoklu valasiklovir dozlarından sonra asiklovirin plazma eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Uygulananvalasiklovir dozunun %1’inden azı idrarda değişmemiş ilaç olarak bulunur. Valasikloviridrarda temelde asiklovir (tespit edilen dozun %80’inden fazlası) ve bilinen asiklovirmetaboliti 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) halinde elimine edilir

Hastalardaki karakteristik özellikler

• Hamile kadınlarda: Gebeliğin son dönemlerinde valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğiniinceleyen bir çalışmada, 1000 mg valasiklovir alımından sonra oluşan kararlı durumgünlük asiklovir EAA (plazma konsantrasyonu ve zaman grafiğinde eğri altında kalanalan), günlük 1200 mg oral asiklovir dozundan sonrakinin iki katıdır.

Geç hamilelikte valasiklovir ve asiklovirin farmakokinetiği üzerine yapılan bir çalışmada hamileliğin valasiklovir farmakokinetiğini etkilemediği görülmüştür.

• Organ transplantasyonunda: Transplant hastalarında günde 4 kez 2000 mg valasikloviralanlarda asiklovir pik konsantrasyonları, aynı dozu alan sağlıklı gönüllülerle benzerdir.Tahmin edilen günlük EAATar ise daha büyüktür.

• Son evre böbrek hastalan: Asiklovirin eliminasyonu, böbrek fonksiyonu ile ilişkilidir veasiklovire maruziyet, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile birlikte artış gösterir. Son dönemböbrek yetmezliği hastalarında valasiklovir uygulamasından sonra asiklovirin ortalamaeliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 iken aynı değer normal böbrek fonksiyonundayaklaşık 3 saattir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Plazma ve serebrospinal sıvıda (CSF) asiklovir ile CMMG ve 8-OH-ACV metabolitlerine maruziyet, 6 saatte bir 2000 mg alan, böbrek fonksiyonları normal 6 gönüllü (ortalamakreatinin klerensi 111 ml/dak., aralık 91-144 ml/dak.) ve 12 saatte bir 1500 mg alan,şiddetli böbrek yetmezliği olan 3 gönüllüye (ortalama CLcr 26 ml/dak., aralık17-31 ml/dak.) uygulanan çoklu valasiklovir dozlarından sonra kararlı durumdaincelenmiştir. Gerek plazmada gerekse CSF’de asiklovir, CMMG ve 8-OH-ACVkonsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliğinde, normal böbrek fonksiyonuna kıyaslasırasıyla ortalama 2, 4 ve 5-6 kat daha yüksek olmuştur. Bu iki popülasyon arasındaasiklovir, CMMG ya da 8-OH-asiklovir için CSF’ye penetrasyon boyutunda (CSF/plazmaEAA oranı ile hesaplandığında) herhangi bir fark olmamıştır (bkz. Farmakokinetik:Dağılım).

• Çocuklar: Pediyatrik hastalarda valasiklovir farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

• Karaciğer hastalığı: Farmakokinetik veriler karaciğer bozukluğunun valasiklovirin asiklovire dönüşme miktarını değil hızını azalttığını ve asiklovir yarı ömrününetkilenmediğini göstermiştir.

• HIY hastaları: HIV enfeksiyonu olan hastalarda, valasiklovirin 1000 ve 2000 mg tek vetekrarlanan oral dozlarda alimim takiben dağılım ve farmakokinetik özellikleri sağlıklıgönüllülerden farklılık göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro ve in vivo mutajenisite testleri sonucunda valasiklovirin insanlarda genetik risk özelliği göstermediği görülmüştür.

Fare ve sıçanlarda yapılan bio-testler sonucunda valasiklovirin karsinojenik olmadığı belirlenmiştir.

Valasiklovir’in oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Köpek ve sıçanlardaki yüksek doz asiklovir dozunda testikülar atrofı ve aspermatogenez gözlenmiştir.

Valasiklovir şıçan ve tavşanlarda teratojenik değildir. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olur. Uluslararası kabul görmüş testlerde asiklovirin subkütan olarakuygulanmasını sıçan ve tavşanlarda teratojenik etkiye sebep olmamıştır. Sıçanlar üzerindeyapılan ilave çalışmalar plazma seviyesini 100 mikrogram/ml veren ve maternal toksisiteüreten subkütan dozlarda fötal abnormaliteler gözlenmiştir (2000 mg tek doz valasiklovir alannormal böbrek fonksiyonu olan hastalardakinden >10 kat yüksek).