5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıyı önleyiciler, Serotonin

(5HT3)

antogonistleri ATC kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afıniteli reseptör antagonistidir.

Özellikle sisplatin gibi, ilaçlar kullanılarak kanser kemoterapisi yapıldığında, çbğunlukla bulantı ve kusma oluşmaktadır. 5HT3 reseptörleri, area postremada kemoreseptör triger bölgede (CTZ), santral ve periferik sinir sisteminin vagal sinir uçlarında bul ur [maktadır. Kemoterapötik ajanların, ince barsak enterokromafın hücrelerinden serotonin salgılknmasıyla bulantı ve kusma oluşturdukları ve salgılanan serotoninin vagus sinir afferentlerine eki 5HT3 reseptörlerini, kusma refleksini başlatmak için uyardıkları düşünülmektedir.

5 mg/m2 Ürilen iki ve 750

7 7

Sisplatin <50mg/m , karboplatin, siklofosfamid <1500 mg/m ve doksorubisin içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleş randomize, çift kör çalışmada, 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı ömrü 4 saat) ya da 100 mg iolasetron (yan- ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştmlmıştır.

■> 9

Sisplatin <60mg/m , siklofosfamid >1500 mg/m ve dakarbazin içeren ileri emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalı gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron ondansetron ile karşılaştmlmıştır. Deksametazon, hastalann %67’sine kemoterapi)! profılaktik olarak uygulanmıştır.

derecede |mada, 1. 32 mg en önce

Ön çalışmalar, palonosetron’un etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve Cfl-120 saat süresince gözlenmiştir. Orta derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışma soıiuçlan ve ileri derecede emetojenik kemoterapi için çalışma sonuçları, palonosetronun, eme; isin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı olmadığım göstermiştir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkisi kontrollü klinik çal gösterilmemesine rağmen, üç faz 3 çalışmasına kayıt olan 875 hasta açık uçlu çalışmasına devam etmiştir ve 9 ilave kemoterapi siklusuna kadar 750 m palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüş

şmalarda

güvenlik

ikrogram

tür.

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt vefl*en grup ve fazdaki hastaların yüzdesi*

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt ve ve fazdaki hastaların yüzdesi3

Tedavi etme amaçlı grup Çalışma etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosptron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı - %15’den büyüktür. c Ki-kare testi. Anlamlılık seviyesi a = 0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc’yi de içeren EKG parametrelerine ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik dışı çal palonosetronun ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallaı|ı etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

ol

an etkisi şmalarda nı bloke

Palonosetronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, r paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlend Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg’lık tek dozlarda uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg’lık dozlara

ajpdomize, irilmiştir. V olarak ar diğer

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

VONAXI (palonosetron hidroklorür) antiemetik ve bulantı önleyici bir ajandır. Palonosetron güçlü bir 5HT3 reseptör antagonistidir, diğer reseptörlere daha zayıf bağlanır.

Palonosetron hidroklorür beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. VONAXİ enjeksiyonluk çözelti, steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4.5-5.5’dır.

Emilim:

İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA - 00) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ye kanser hastalarında 0.3-90 pg/kg doz aralığındadır.

Dağılım:

Palonosetron önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yak 7.9 1/kg.dır. Palonosetron’un yaklaşık %62’si plazma proteinlerine bağlanır.

aşık 6.9-

Biyotransformasyon:

Palonosetron, yaklaşık %40’ı böbrek yoluyla, yaklaşık %50’si palonosetron’un 5HT; reseptör antagonist aktivitesinin %1’den daha azına sahip olan iki primer metabolite şekillenerek metabolize olduğu ikili bir yol ile elimine edilir. in vitro metabolizma çâlışmalan CYP2D6’nın ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile palonosetron metabolize edildiği gösterilmiştir. Ancak, klinik farmakokinetik parametreler, İCYP2D6 substuratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda sitokrcjm P450 izoenzimlerini inhibe ya da indüke etmez.

Eliminasyon:

10 mikrogram/kg [l4C]-palonosteron’un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun %80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu dozun %40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı deneklere tek doz intravenöz bir bolus uygula sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173 ± 73 ml/dk. ve renal klerens ml/dk’dır. Toplam vücut klirensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile sonuçlanır. Hastaların %10’u 100 saa| fazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

yaklaşık verilen rıasından 53 ± 29 plazmada ten daha

c a

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda: Yaş, palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalıda doz

ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet: Cinsiyet palonosetronun farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alır arak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik Hastalar: 18 yaş altındaki hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği: Hafiften ortaya böbrek yetmezliği palonosetron farmacokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi sağlıklı deneklerle benzerdir. Böbrek yetme iliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokirletik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği: Hepatik yetmezlik, sağlıklı denekler ile karşılaştığı

ldığında ■ eliği olan bu doz

palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetme kişilerde, palonosetronun yanlanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar anc ayarlamasını gerektirmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

in-vitro çalışmalarda, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülünde ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarinı bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye

dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi kc hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.6.).

nusunda.

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetron iki yıl süresince günlfik olarak uygulanmıştır ve sıçanlarda karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar ve deri tümörlerine sebep olmuş fakat farelerde böyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamıştır, ancak uygulanan yüksek dozlar iebebiyle ve VONAXI,nin insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.