VORIX 200 mg IV infüzyon çözeltisi için toz içeren 1 flakon Etkileşimi

Centurion Pharma Firması

Güncelleme : 3 Temmuz 2018

Vorix etkileşimi, Vorix etken madde, Vorix yardımcı maddeler, Vorix alkol, Vorix etkileşim, Vorix kullananlar, Vorix dozu, Vorix kullanımı bilgisini içerir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya dadüşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu dozuygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ilebağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilenmaddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarınıyükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birliktekullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile,‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilenokun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (<-»),altında (j) ya da üstünde (|) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü biretkileşimi gösterir. EAAX, EAAtve EAA0.oo, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığıboyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfırzaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetiketkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Astemizol, sisaprid, pimozid, kimdin ve terfenadin

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarının yükselmesi QTcuzamasına ve nadiren torsades de pointes’eyol açabilir.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili

Bu konuda çalışma yapılmamışür; ancak

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450indükleyi ci leri]

karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlann vorikonazol plazma konsantrasyonlarımanlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.

Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]

Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg Günde 1kez

Efavirenz Cmax t %38 Efavirenz EAAX f %44Vorikonazol Cmaks | %61Vorikonazol EAAX[ %77

Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksekefavirenz ile kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*

Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla, Efavirenz CmaksEfavirenz EAAX | %17

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks t %23Vorikonazol EAAX | %7

Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenzdozu 300 mg QD’ye düşürülürsevorikonazol efavirenz ile birlikteuygulanabilir. Vorikonazoltedavisi durdurulduktan somaefavirenzin başlangıç dozuna geridönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamışür; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarım yükseltme veergotizme yol açma olasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Rifabutin

[güçlü CYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)*

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks | %69 Vorikonazol EAAX | %78

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks | % 4Vorikonazol EAAX | %32

Rifabutin Cmaks t %195 Rifabutin EAAX t %331Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,Vorikonazol Cmaks t % 104Vorikonazol EAAX | %87

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışındavorikonazol ve rifabutin birliktekullanılmamalıdır. Vorikonazolünidame dozu intravenöz BIDolarak 5 mg/kg’a veya oral BID(40 kg altı hastalarda 100 mg’dan200 mg oral BID’e) olarak 200mg’dan 350 mg’a arttırılabilir.Vorikonazol ve rifabutininberaber kullanılacağı durumlardatam kan sayımı ve rifabutin ileortaya çıkabilecek istenmeyenetkilerin (örn. üveit) dikkatliceizlenmesi önerilir.

Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks | %93 Vorikonazol EAAX | %96

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Ritonavir (proteaz inhibitörü)

[güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Yüksek doz (400 mg BID)

Düşük doz (100 mg BID)*

Ritonavir Cmaks ve EAAt <-> Vorikonazol Cmaks | %66Vorikonazol EAAX | %82

Ritonavir Cmaks | %25 Ritonavir EAAX |%13Vorikonazol Cmaks | %24Vorikonazol EAAX | %39

Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID)birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazolkullanımı için gerekçesağlamadığı takdirde vorikonazolve düşük dozda ritonavirin (100mg BID) birlikte

uygulanmasından kaçınılmalıdır.

St John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi]

300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0.m[ %59

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Everolimus

[CYP3A4 substratı, P-gP substratı]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazmakonsantrasyonunu anlamlı düzeydeyükseltme olasılığı vardır.

Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiyeedilmez, çünkü vorikonazolüneverolimus konsantrasyonlarımanlamlı düzeyde yükseltmesibeklenir (bkz. Bölüm 4.4).

Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]

Vorikonazol Cmaks t %57 Vorikonazol EAAt | %79Flukonazol Cmaks NDFlukonazol EAAt ND

Bu etkiyi yok edecek azabilmiş vorikonazol ve flukonazol dozuve/veya sıklığı belirlenmemiştir.Vorikonazol flukonazolden somaardışık şekilde kullanılıyorsavorikonazol ile ilişkili adversolaylar açısından izlemeyapılması tavsiye edilir.

Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks | %49 Vorikonazol EAAt | %69

Fenitoin Cmaks t %67 Fenitoin EAAt | %81Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,Vorikonazol Cmaks t %34Vorikonazol EAAX | %39

Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinineşzamanlı kullanımındankaçınılmalıdır. Fenitoin plazmadüzeylerinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir.

Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID’e ya da 200mg’dan 400 mg oral BID’e,

(vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200mg oral BID’e) çıkarılırsa fenitoinvorikonazol ile birlikteuygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Antikoagülanlar

Varfarin (30 mg tez doz,

300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama)

[CYP2C9 substratı]

Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol)

[CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]

Protrombin zamamndaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur

Bu konuda çalışma yapılmamışta; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazmakonsantrasyonlarım yükseltebilir; bu daprotrombin zamanında ataşa nedenolabilir.

Protrombin zamammn ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerininyakından izlenmesi tavsiye edilir.Antikoagülan dozu uygun şekildeayarlanmalıdır.

Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3 A4 tarafındanmetabolize edilen benzodiazepinlerinplazma konsantrasyonlarım yükseltme vesedatif etkide uzamaya yol açma olasılığıvardır.

Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlar

[CYP3A4 substratları]

Sirolimus (2 mg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks t 6.6 katSirolimus EAA,,_, f 11 kat

Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal

Siklosporin Cmaks t %13

Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine

transplant alıcılarında)

Siklosporin EAAt ) %70

başlamrken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporindüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Siklosporindüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten somasiklosüorin düzevleri dikkatleizlenmeli ve doz eerektisi şekildeartırılmalıdır.

Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz)

Takrolimus Cmaks t %117 Takrolimus EAAt | %221

Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisinebaşlamrken takrolimus dozununorijinal dozunun üçte birinedüşürülmesi ve takrolimusdüzeyinin dikkatle izlenmesitavsiye edilir. Takrolimusdüzeylerinde yükselmenefrotoksisite ile ilişkilibulunmuştur. Vorikonazoltedavisi kesildikten somatakrolimus düzevleri dikkatleizlenmeli ve doz eerektisi şekildeartırılmalıdır.

Uzun Etkili Opiyatlar

[CYP3A4 substratları]

Oksikodon (10 mg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks t 1.7 katOksikodon EAAo.m t 3.6 kat

Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğeruzun etkili opiyatlann (örn.hidrokodon) dozunun azalülmasıdüşünülmelidir. Opiyat ile ilişkiliadvers olaylar açısından sıklıklaizleme yapılması gerekebilir.

Metadon (32-100 mg QD)

[CYP3A4 substratı]

R-metadon (aktif) Cmaks t %31 R- metadon (aktif) EAAt ( %47S-metadon Cmaks t %65S-mctadon EAAt ) %103

Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QTuzaması dahil) sıklıkla izlemeyapılması tavsiye edilir. Metadondozunun azalülması gerekebilir.

Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları]

İbuprofen (400 mg tek doz)

Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmaks i %20 S-İbuprofen EAAo.m t %100

Diklofenak Cmaks | %114 Diklofenak EAA,,_, j %78

NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıklaizleme yapılması tavsiye edilir.NSAİİTerin dozunun azaltılmasıgerekebilir.

Omeprazol (40 mg QD)*

[CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]

Omeprazol Cmaks t %116 Omeprazol EAAt j %280Vorikonazol Cmaks t %15Vorikona/ol EAAt j %41

Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerinplazma konsantrasyonlarının yükselmesineneden olabilir.

Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez.

40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olanhastalarda vorikonazol tedavisinebaşlamrken omeprazol dozununyarıya indirilmesi tavsiye edilir.

Oral Kontraseptifler*

[CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü]

Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD)

Etinilöstradiol Cmaks t %36 Etinilöstradiol EAAt ) %61Noretisteron Cmaks t %15Norctistcron EAAT j %53Vorikonazol Cmaks t %14Vorikonazol EAAX | %46

Oral konüaseptifler ile ve aynca vorikonazol ile ilgili adversolaylar açısından izlemeyapılması tavsiye edilir.

Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratlan]

Alfentanil (20 pg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte)

Fentanil (5 pg/kg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA(W ( 6 kat

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA(W ( 1.34 kat

Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen veCYP3 A4 tarafından metabolizeedilen diğer kısa etkili opiyatlann(örn. sufentanil) dozununazaltılması düşünülmelidir.Solunum depresyonu ve opiyat ileilişkili diğer advers olaylaraçısından uzun süreli ve sıkolarak izleme yapılması tavsiyeedilir.

Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratlan]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3 A4 tarafındanmetabolize edilen statinlerin plazmakonsantrasyonlanm yükseltme verabdomiyolize neden olma olasılığı vardır.

Statinlerin dozunun azalülması düşünülmelidir.

Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid)

[CYP2C9 substratlan]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazmakonsantrasyonlanm yükseltme vehipoglisemiye neden olma olasılığı vardır.

Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.Sülfonilürelerin dozununazaltılması düşünülmelidir.

Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratlan]

Bu konuda çalışma yapılmamışta; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerininplazma konsantrasyonlanm yükseltme venörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.

Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavirve nelfinavir)*

[CYP3A4 substratlan ve inhibitörleri]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır.

İn vitroçalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasınıinhibe edebileceğim, aynca vorikonazolünmetabolizmasının HIV proteazinhibitörleri tarafından inhibeedilebileceğim göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdır vedoz ayarlaması gerekebilir.

Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler)(örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4substratlan, inhibitörleri ya daCYP450 indükleyicileri]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitroçalışmalar, vorikonazolünmetabolizmasının NNRTI’ler tarafındaninhibe edilebileceğim ve vorikonazolünNNRTI’lerin metabolizmasım inhibeedebileceğim göstermektedir.Efavirenzinvorikonazol üzerindeki etkisihakkındaki bulgular, vorikonazolünmetabolizmasının bir NNRTI tarafındanindüklenebileceğini düşündürmektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısındandikkatle izleme yapılmalıdır vedoz ayarlaması gerekebilir.

Simetidin (400 mg BID)

[spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pp[ derecesiniartırır]

Vorikonazol Cmaks t %18 Vorikonazol EAAX f %23

Doz ayarlaması yok

Digoksin (0.25 mg QD)

[P-gp substratı]

Digoksin Cmaks <-> Digoksin EAAt

Doz ayarlaması yok

İndinavir (800 mg TID)

[CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

indinavir Cmaks indinavir EAAXVorikonazol CmaksVorikonazol EAAX

Doz ayarlaması yok

Makrolid antibiyotikleri

Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]

Azitromisin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmaks ve EAAX

Vorikonazol Cmaks ve EAAX

Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisibilinmemektedir.

Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz)

[UDP-glukuronil transfer az substratı]

Mikofenolik asit Cmaks <-> Mikofenolik asit EAAt

Doz ayarlaması yok

Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]

Prednizolon Cmaks t %11 Prednizolon EAAo.m t %34

Doz ayarlaması yok

Ranitidin (150 mg BID)

[mide pp[ derecesini artırır]

Vorikonazol Cmaks ve EAAX

Doz ayarlaması yok

Vorix ile ilgili diğer bilgiler