Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Diğer ilaçların pazopanib üzerindeki etkileri

in vitro çalışmalar insan karaciğer mikrozomlarında pazopanibin oksidatif metabolizmasına temelde CYP3A4 enziminin aracılık ettiğini ve CYP1A2 ve CYP2C8 enzimlerinin minör katkıda bulunduğunu düşündürmüştür. Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri pazopanib metabolizmasını değiştirebilir.

CYP3A4, P-glikoprotein (Pgp), Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) inhibitörleri: Pazopanib, CYP3A4, Pgp ve BCRP için bir subtrattır.

Pazopanib ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması (örn, ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin, vorikonazol) pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir. Greyfurt suyu bir CYP3A4 inibitörü içermekte olup ayrıca plazmadaki pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir.

1500 mg lapatinib (CYP3A4 ve Pgp’nin zayıf bir inibitörü ve BCRP’nin potent bir inhibitörü) ile 800 mg pazopanib uygulaması tek başına 800 mg pazopanib uygulamasına kıyasla ortalama pazopanib EAA(0-24) ve Cmaks değerlerinde yaklaşık %50 ila %60 artışa neden olmuştur.

Pgp ve/veya BCRP inhibitörünün lapatinib ile inhibisyonunun pazopanib maruziyetinde artışa neden olması beklenmektedir.

Eşzamanlı olarak tek doz pazopanib göz damlası (400 |ig’lık düşük dozda (5 mg/mL’nin 80^L’si)) ile güçlü CYP3A4 inhibitörü ve Pgp inhibitörü ketokonazol’ün sağlıklı gönüllülerde uygulanması ortalama EAA(0-t) ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 2.2 ve 1.5 kat artışa neden olmuştur. Pgp ve/veya BCRP inhibitörünün ketokonazol ile inhibisyonunun pazopanib maruziyetinde artışa neden olması beklenmektedir. Şu an için CYP3A4’ün potent spesifik inhibitörleri veya ketokonazol için doz tavsiyesi verilememektedir.

Pazopanibin lapatinib gibi CYP3A4, Pgp ve BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulanması plazma pazopanib konsantrasyonlarında artışla sonuçlanacaktır. Potent Pgp veya BCRP inhibitörleriyle birlikte kullanım da pazopanib maruziyetini ve merkezi sinir sistemine (MSS) yayılma da dahil olmak üzere pazopanib dağılımını değiştirebilir.

Bu nedenle güçlü CYP3A4, Pgp veya BCRP inhibitörleri ile kombinasyondan kaçınılmalıdır veya CYP3A4, Pgp veya BCRP için minimum inhibisyon potansiyeli olan veya hiç olmayan alternatif eşzamanlı medikasyon seçilmesi önerilmektedir.

CYP3A4, Pgp, BCRP indükleyiciler:

Rifampin gibi CYP3A4 indükleyicileri plazma pazopanib konsantrasyonlarını düşürebilir. Pazopanibin potent Pgp veya BCRP indükleyiciler ile birlikte kullanımı pazopanib maruziyetini ve MSS’ne yayılma da dahil olmak üzere pazopanib dağılımını değiştirebilir.

Enzim indüksiyonu minimal olan veya hiç bulunmayan alternatif eşzamanlı medikasyon seçilmesi önerilmektedir.

Pazopanibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar pazopanibin CYP enzimleri 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2E1’i inhibe ettiğini göstermiştir. İnsan CYP3A4 enzimlerinin potansiyel indüksiyonu bir in vitro insan PXR testinde gösterilmiştir. Günde bir kez pazopanib 800 mg dozu ile yapılan klinik farmakoloji çalışmaları pazopanibin kanser hastalarında kafein (CYP1A2 prob substratı), warfarin (CYP2C9 prob substratı) veya omeprazol (CYP2C19 prob substratı) farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir. Pazopanib ortalama midazolam EAA ve Cmaks (CYP3A4 prob substratı) değerlerinde yaklaşık %30 artışa ve oral yolla dekstrometrofan (CYP2D6 prob substratı) uygulandıktan sonra idrardaki dekstrometorfan-dekstorfan konsantrasyonu oranında %33 ila %64 artışa neden olmuştur. Günde bir kez 800 mg pazopanib ve haftada bir kez 80 mg/m2 paklitaksel’in (CYP3A4 ve CYP2C8 substratı) birlikte uygulanması paklitaksel EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla ortalama %25 ve %31 artışa neden olmuştur.

In vitro IC50 ve in vivo Cmaks değerlerine dayanarak, pazopanibin GSK1268992 ve GSK1268997 metabolitleri, pazopanibin BCRP üzerinden net inhibitör etkisine katkı sağlayabilmektedirler. Ayrıca, gastrointestinal yolda BCRP ve Pgp’nin pazopanib ile inhibisyonu göz ardı edilemez. Pazopanibin diğer oral BCRP ve Pgp substratları ile birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

In vitro olarak, pazopanib insan organik anyon transport polipeptidini (OATP1B1) inhibe etmiştir. Pazopanibin OATP1B1 substratlarının farmakokinetiğini etkileyeceği göz ardı edilemez.

Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımının etkileri

Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımı, ALT değerlerinde yükseliş insidansını artırmaktadır.

Yiyecek ve içecek ile kullanılması