5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan)-diüret kler

(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C09D A03

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyote isin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I(ATı)’den meydana getirilen anjiyoteısin II(AT2)’dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olnak üzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör e kisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldost ;ron salgılanmasını teşvik eder.

Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang
II) reseptör antagonist İd ir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt

■tipi

üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. ATı reseptöründe hiçbir kısmi agc etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20 katıdır.

ATı

nist

000

Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin T i anjiyotensin ll’ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. Bradikİninle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sıras nda beklenmez. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2.6’ya karşı % 7.9). ADE inhibitör tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların % 19.5’i ve tiyazid diüretiği ilan hastaların % 19.0’unda öksürük görülürken, ADE inhibitör tedavisi görenlerin % 68.5’inde öksürük görülmüştür (p <0.05).

Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede Önemli oldu! bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

ları

Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksiııde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe eiici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut oldjğu gösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cf ortak taşıyıcısını inhibe ederek ;tki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgıs nın artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin Il’dir; bu nedenle tiyazid grubı bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan bas azalır.

ıncı

etki

etki

Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben 2 saat içinde antihipertansif başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder.

Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanı ırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında lynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basınç nda önemli bir ilave azalma sağlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valsartan la birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı % 30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilme veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğin gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilen

sine

Jen,

ez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonla’ma 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23 tür. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki ;ılan (EAA değeri) % 48 kadar azalır, ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsa‘tan konsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EİAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik Önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 941-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşıl: 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun % 20’si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabaliti tanımlanmıştır (valsartan’ın EAA’nin % 10’undan daha az). Bu metabolit farmakolojik ol ırak inaktif! ir.

Eliminasyon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tÜ alfa <1 saat ve t’/ı beta yaklaşık 9 s lat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık % 83’ü) ve idrar (dozun yaklaşık % 13’ü) yolıyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartının plazma klerensi yaklaşık 2 L/s’tir ve renal klerensi 0.62 L/s’tir (total klerensin yaklaşık % 30’u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Valsartanın farmakokinetiği test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanıilnda valsartanın farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek az birikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğu gözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyecek] birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna naziran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

erle

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olirak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımılaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (% 40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılaima ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kimtiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95’ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalırda valsartan/hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsa] tan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücıttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.

Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve I

AA

değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek

yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yarılanma ömrü neredeyse katlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonları normal olan,

cıy e 300

mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır. Bundan dolayı, WANSAAR PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhang bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkile nez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Aı cak WANSAAR PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yül olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte Önem taşıdığı gösterilmemiştir.

sek

de

Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

Valsartan: Hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klİnik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidrok!orotiyazid kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25-600:187.5 mg’kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hemato ait) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafıf tübüler bazofili ve afferent arteriol hipertrofısi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.3’r5 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli

bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmi Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg’da gastrointestinal mukozal değişiklikler meye gelmiştir.

ştir. ana

Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hiperlrofı görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sinerjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyaz din insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi bir öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulguları, aralarında etkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkiline bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik önpesi bulguların herhangi bir klinik Önem taşıdığı gösterilmemiştir.

Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen olasılıkları, iki bileşik arasmda herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle edilmemiştir.

tki

test

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımın değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

dan

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insani terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik ön güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağır sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hemato!

rda

;esi

ığı)

rit)

ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal

tübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/g

ün)

mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg’lık bir hastayı var say m ıştır). Marmosetlerde benzer dozkrda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre

ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türda de

renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özel marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanın farmako etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanın terapötik dozları için r

ikle

ojik

;nal

jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda >200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda >10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları tiraz azalmış sağkalım oranı ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

H id ro klo rotiy azid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımırdan değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.