5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojik- beta bloker ajanlar- timolol, kombinasyonlar ATC kodu: S01ED51

Etki mekanizması

XALACOM iki aktif madde ihtiva eder: Latanoprost ve timolol maleat. Bu iki madde artmış intraoküler basıncı farklı etki mekanizmalarıyla düşürür ve her iki etkinin birleşmesi sonucunda, intraoküler basınçta maddelerden biriyle tek başına elde edilebilenden daha fazla bir düşme sağlanabilir.

Latanoprost:

Bir prostaglandin F2a analoğu olan latanoprost, aköz hümörün dışa akışını artırarak göz içi basıncı düşüren, selektif bir prostanoid FP reseptör agonistidir. Başlıca etki mekanizması uveoskleral dışa akımı artırmasıdır. Buna ek olarak insanlarda, trabeküler dışa akım direncini düşürerek dışa akımın kolaylaşmasını bir miktar artırdığı da bildirilmiştir. Latanoprostun, aköz hümör üretimi, kan-aköz hümör bariyeri veya göziçi kan dolaşımı üzerinde belirgin etkisi yoktur. Ekstrakapsüler lens ekstraksiyonu geçirmiş maymun gözlerinde latanoprost ile kronik tedavi, floresein anjiyografisi ile yapılan belirlemeye göre retinal kan damarlarını etkilememiştir. Latanoprost, kısa süreli tedavi sırasında psödofakik insan gözlerinin arka segmentinde floresein sızıntısını indüklememiştir.

Timolol:

Non-selektif bir P-1 ve P-2 adrenerjik reseptör blokeri olan timolol, intrinsik sempatomimetik etkisi, doğrudan miyokard üzerinde depresan etkisi veya membran-stabilizasyonu etkisi bulunmayan bir ajandır. Timolol, siliyer epitelde aköz hümör üretimini azaltarak intraoküler basıncı düşürür. Kesin etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, endojen beta- adrenerjik stimülasyonun neden olduğu siklik AMP sentez oranındaki artışı baskılaması olasıdır.
Timololun kan-aköz hümör bariyerinin plazma proteinlerine karşı permeabilitesini belirgin olarak etkilemediği bulunmuştur. Tavşanlarda, kronik tedaviden sonra timololun bölgesel oküler kan akışı üzerinde etkisi olmamıştır.

Bronşlarda ve bronşiyollerde beta adrenerjik reseptör blokajı, karşı koyulmamış parasempatik aktivite kaynaklı olarak artan solunum yolu direncine neden olur. Astım veya diğer bronkospastik koşulların bulunduğu hastalarda böyle bir etki potansiyel olarak tehlikelidir (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ).

Timolol maleat oftalmik çözeltisi göze topikal olarak uygulandığında, glokom eşlik etsin ya da etmesin, yüksek ve normal intraoküler basıncı azaltma etkisine sahiptir. Yüksek intraoküler basınç, glokomatöz görüş alanı kaybının patogenezinde önemli bir risk faktörüdür. İntraoküler basınç düzeyi arttıkça, glokomatöz görüş alanı kaybı ve optik sinir hasarı olasılığı da artar.

Timolol maleatın oküler hipotansif etkisinin tam mekanizması şu an için net bir şekilde belirlenmemiştir. İnsanlar üzerinde yapılan tonografi ve florofotometri çalışmaları, baskın etkisinin düşük sıvı oluşumuyla ilgili olabileceğini ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, bazı çalışmalarda dışa akımda hafif bir artış da gözlenmiştir.

Klinik etkiler

Doz bulma çalışmalarında, günde bir kez monoterapi olarak uygulanan latanoprost ve timolole göre XALACOM ortalama günlük intraoküler basınçta anlamlı ölçüde daha büyük düşüşler oluşturmuştur. İyi kontrollü, çift maskeli altı aylık iki klinik çalışmada, intraoküler basıncı en az 25 mm Hg veya üzeri olan hastalarda XALACOM’un intraoküler basınç düşürücü etkisi latanoprost ve timolol monoterapisi ile karşılaştırılmıştır. Timolol ile 2-4 haftalık alıştırma süresinin ardından (çalışmaya kayıttan itibaren intraoküler basınçtaki ortalama düşüş 5 mm Hg), 6 aylık tedaviden sonra ortalama diurnal günlük intraoküler basınç değerlerinde XALACOM, latanoprost ve timolol (günde iki kez) için sırasıyla 3.1, 2.0 ve 0.6 mm Hg’lik ilave azalmalar gözlenmiştir. XALACOM’un intraoküler basınç düşürücü etkisi, bu çalışmaların 6 aylık açık etiketli uzatma döneminde korunmuştur.

Mevcut veriler, akşam dozunun intraoküler basıncı düşürmede sabah dozundan daha etkili olabileceğini ortaya koymaktadır. Ancak, gerek sabah gerekse akşam dozlaması için bir öneride bulunurken, hastanın yaşam tarzı ve uyumluluk olasılıkları yeterince dikkate alınmalıdır.

Sabit kombinasyonun etkililiğinin yetersiz olması durumunda, çalışmalardan elde edilen sonuçların ayrı ayrı günde iki kez timolol ve günde bir kez latanoprost uygulamasının kullanılmasının da etkili olabileceğini gösterdiği akılda tutulmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

XALACOM’un etkisi 1 saat içinde başlar ve maksimum etki 6 - 8 saat içinde ortaya çıkar.
Tekrarlayan tedavi sonrasında, intraoküler basıncı düşürücü etkinin, dozu takiben 24 saate kadar devam ettiği gösterilmiştir.

Monoterapi ile karşılaştırıldığında latanoprost-timolol maleat uygulamasından 1 ila 4 saat sonra aköz hümördeki latanoprost asidinin konsantrasyonu yaklaşık iki kat yüksek olmasına karşın, latanoprost ile timolol maleat arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Latanoprost

Emilim:

Latanoprost kendi başına inaktif olan, fakat korneadaki esterazlarla hidrolizi sonucunda asit formuna dönüşerek biyolojik olarak aktif özellik kazanan bir izopropil ester ön ilacıdır. Ön ilaç formundaki latanoprost korneadan iyi absorbe olur ve aköz hümöre geçen ilacın tümü, korneadan geçiş sırasında hidrolize uğrar. İnsanlarda yapılan çalışmalarda, aköz hümörde yaklaşık 15-30 ng/ml olan maksimum konsantrasyona, latanoprostun tek başına topikal uygulamasından 2 saat sonra erişilmiştir.

Dağılım:

Latanoprost asidinin plazma klerensi 0.40 l/s/kg olup, dağılım hacmi düşüktür (0.16 l/kg).
İnsanlarda dağılım hacmi 0.16±0.02 L/kg’dır. Lokal uygulamadan sonra latanoprostun asit formu aköz hümörde ilk dört saatte ve plazmada ise sadece ilk saatte ölçülebilir. Maymunlarda topikal uygulama sonrasında latanoprost esasen ön segmente, konjunktivaya ve göz kapaklarına ulaşmıştır. Maymunlarda topikal uygulamadan sonra latanoprost öncelikle ön segmente, konjuktivaya ve göz kapaklarına dağılır.

Biyotransformasyon:

Bir izopropil ester ön ilacı olan latanoprost, korneada esterazlar tarafından biyolojik olarak aktif aside hidrolize edilir Topikal uygulamadan sonra aktif asidin biyoyaralanımı %45’dir.
Latanoprostun asidi plazma proteinlerine %87 oranında bağlanır. Latanoprost asidi gözde pratik olarak metabolize olmaz. Metabolizma esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Latanoprostun sistemik dolaşıma ulaşan aktif asidi, esasen karaciğer tarafından yağ asidi P-oksidasyonu aracılığıyla 1,2-dinor ve 1,2,3,4-tetranor metabolitlerine metabolize edilir. Hayvan çalışmalarında, başlıca metabolitleri olan 1,2-dinor ve 1,2,3,4-tetranor metabolitlerinin hemen hiç biyolojik etkinliğe sahip olmadıkları gösterilmiştir.

Eliminasyon:

Hem intravenöz hem de topikal uygulama sonrasında, latanoprostun asit formunun insan plazmasından eliminasyonu hızlıdır (ty2 = 17 dak). Sistemik klerensi yaklaşık 7 ml/dak/kg’dır.
Hepatik P-oksidasyonu takiben, metabolitler başlıca böbrekler yoluyla elimine edilir. Topikal ve intravenöz dozdan sonra, uygulanan dozun sırasıyla % 88 ve % 98’i idrarda bulunur.

Timolol

Emilim:

Göz damlasının topikal uygulamasından yaklaşık 1 saat sonra, timolol aköz hümörde maksimum konsantrasyonuna ulaşır. Dozun bir bölümü sistemik olarak absorbe edilir ve her bir göze günde bir damla ( 300 mikrogram / gün) topikal uygulamadan 10-20 dakika sonra 1 ng/ml düzeyindeki maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Timolol büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Metabolitler, metabolize olmamış timololle birlikte idrarla atılırlar.

Eliminasyon:

Timololün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 6 saattir.

Farmakokinetik ilişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Xalacom’un bileşenlerini oluşturan latanoprost ve timolol’ün güvenlilik profilleri iyi bilinmektedir. Tavşanlarda latanoprost ve timololün oftalmik slousyonlarının sabit kombinasyon eşklinde veya bileşenlerin ardı ardına kullanılması sonrası oküler veya sistemik advers olay gelişmemiştir. Timolol ve latanoprostun her biri ile yapılan güvenlilik farmakolojisi, genotoksistesi ve karsinojenite çalışmaları insnalar için özel bir zararı olmadığını göstermiştir.
Göze günde birden fazla latanoprost uygulanması korneal yara iyileşmesini tavşanlarda etkilemezken, tiomolol uygulanması tavşan ve maymun gözlerinde korneal yara iyileşmesini inhibe etmiştir.

Latanoprost

Sistemik / oküler etkiler:

Latanoprostun sistemik olduğu kadar gözle ilgili olabilecek toksik etkileri bazı hayvan türlerinde araştırılmıştır. Genel olarak, latanoprostun güvenlilik marjini, göze uygulanan klinik doz ile bunun en az 1000 misli dozunda sistemik toksisite görülen dozların arasında olup, iyi tolere edilebilen bir maddedir. Anestezi almamış olan maymunlara intravenöz olarak verilen, klinik uygulamaların 100 misli doz/kg gibi yüksek doz latanoprost, büyük bir olasılıkla kısa süreli bronkokonstriksiyona bağlı olarak ortaya çıkan solunum hızı artışına neden olmuştur. Latanoprost 500 mikrogram/kg’a varan dozlarda maymunlara intravenöz enfüzyon yolu ile uygulanmış ve kardiovasküler sistem üzerine major etkileri olmamış. Hayvan çalışmalarında, latanoprostun duyarlaştırma özellikleri bildirilmemiştir.

Tavşan veya maymunlarda 100 mikrogram/göz/gün olarak verilen dozlarda (klinik doz yaklaşık 1.5 mcg/göz/gün’dür) gözde her hangi bir toksik etki görülmemiştir. Maymunlarda klinik dozda kullanıldığında, latanoprostun intraoküler kan sirkülasyonuna etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Kronik oküler toksisite çalışmalarında, 6 mikrogram/göz/gün olarak verilen latanoprostun palpebral fisürde artışa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu etki reversibl olup, klinik dozun üzerinde uygulanan dozlarda meydana gelmiştir. Ancak bu etki insanlarda gözlenmemiştir.

Karsinojenez:

Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmaları sonuçları negatiftir.

Mutajenez:

Latanoprost, bakterilerdeki ters mutasyon testlerinde, fare lenfomasında gen mutasyonunda ve fare mikronukleus testinde negatif sonuç vermiştir. İn vitro olarak, insan lenfositlerinde kromozom değişiklikleri gözlenmiştir. Benzer etkiler, doğal olarak meydana gelen bir prostaglandin olan prostaglandin F2a ile de gözlenmiştir; bu nedenle söz konusu etkinin bu sınıf maddelerin bir etkisi olarak kabul edilmektedir.

İlave olarak sıçanlarla yapılan genetik mutasyon ile ilgili in vitro/in vivo çalışmalar, DNA sentezini etkilememiş ve latanoprostun mutajenik potansiyelinin olmadığını ortaya koymuştur.

Teratojenez:

Teratojenik potansiyele sahip olduğu görülmemiştir.

Timolol

Karsinojenez:

Sıçanlara oral yolla uygulama yapılan iki yıllık bir timolol maleat çalışmasında, 300 mg/kg/gün (insanlar için önerilen maksimum oftalmik dozdan sonraki sistemik maruziyetin yaklaşık 42 000 katı) uygulanan erkek sıçanlarda adrenal feokromositoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. İnsanlar için önerilen maksimum oftalmik dozun yaklaşık 14 000 katına eşdeğer oral dozların uygulandığı sıçanlarda benzer farklılıklar gözlenmemiştir.

Fareler üzerindeki bir yaşam boyu oral doz çalışmasında, 500 mg/kg/gün dozundaki (insanlar için önerilen maksimum oftalmik dozdan sonraki sistemik maruziyetin yaklaşık 71 000 katı) dişi farelerde benign ve malign pulmoner tümörler, benign rahim polipleri ve meme adenokarsinomlarının insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar olmuştur; ancak bu durum 5 veya 50 mg/kg/gün dozunda (insanlar için önerilen maksimum oftalmik dozdan sonraki sistemik maruziyetin sırasıyla yaklaşık 700 veya 7 000 katı) geçerli değildir. Ardışık bir çalışmada ölüm sonrası dişi farelerin sadece rahim ve akciğerleri incelenmiş 500 mg/kg/gün dozunda, pulmoner tümörlerin insidansında yine istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

Meme adenokarsinomlarının görülme oranındaki artış, oral yoldan 5 veya 50 mg/kg/gün dozlarında değil, 500 mg/kg/gün dozunda timolol maleat uygulanan dişi farelerde meydana gelen serum prolaktin düzeyi artışlarıyla ilişkilendirilmiştir. Kemirgenlerdeki meme adenokarsinomları insidansındaki artış serum prolaktin düzeylerini yükselten bazı diğer terapötik ajanların uygulanmasıyla ilişkilendirilmiş, ancak insanlarda serum prolaktin düzeyleri ile meme tümörleri arasında herhangi bir korelasyon belirlenmemiştir.

Mutajenez:

In vİvo (fare) mikronükleus testinde ve sitogenetik tayininde (800 mg/kg’a kadar dozlar) ve in vitro neoplastik hücre transformasyonu tayininde (100 mikrogram/mL’ye kadar) timolol maleat, mutajenik potansiyelden yoksun bulunmuştur. Ames testlerinde kullanılan en yüksek timolol maleat konsantrasyonları (5 000 veya 10 000 mcg/plaka), TA100 test suşunda (7 replike tayininde) gözlenen, ancak diğer üç suşta gözlenmeyen, istatistiksel olarak anlamlı revertant artışlarıyla ilişkili bulunmuştur. TA100 test suşuyla yapılan tayinlerde tutarlı bir doz cevabı ilişkisi gözlenmemiştir ve test revertantlarının kontrol revertantlarına oranı 2’ye ulaşmamıştır. 2’lik bir oran genellikle pozitif Ames testi kriteri olarak kabul edilir.

Teratojenez:

Fareler, sıçanlar ve tavşanlar üzerinde 50 mg/kg/güne (insanlar için önerilen maksimum oftalmik dozdan sonraki sistemik maruziyetin 7 000 katı) kadar oral dozlarda timolol maleat ile yapılan teratojenite çalışmaları, fetal malformasyonlara dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.
Sıçanlarda bu doz ile gecikmeli fetal kemikleşme gözlenmiş olmasına karşın, yavruların doğum sonrası gelişimi üzerinde herhangi bir advers etki olmamıştır. 1000 mg/kg/gün dozları (insanlar için önerilen maksimum oftalmik dozdan sonraki sistemik maruziyetin 142 000 katı) farelerde maternotoksik doz haline gelmiş ve fetal rezorpsiyonların sayısında artışa yol açmıştır. İnsanlar için önerilen maksimum oftalmik dozdan sonraki sistemik maruziyetin 14 000 katı dozlarda, bu kez belirgin maternotoksisite olmaksızın, tavşanlarda da fetal rezorpsiyonlarda artış görülmüştür.