5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotik ATC kodu: N05A E04

Etki mekanizması:

Ziprasidonun; dopamin tip 2 (D2) reseptörlerine karşı yüksek, ve serotonin tip 2a
(5-HT2A) reseptörlerine karşı ise daha yüksek bir afinitesi vardır. Tek bir doz 40 mg uygulamasını takiben 12 saat sonra reseptör blokajı, pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak ölçüldüğünde serotonin tip 2A reseptörleri için %80’den fazla ve D2 reseptörleri için ise %50’den fazla olmuştur. Ziprasidon ayrıca serotonin 5-HT2C, 5-HT İD ve 5-HT 1A reseptörleri ile de etkileşir ki bu reseptörlere afinitesi D2 reseptörlerine olan afınitesine eşit veya daha fazladır. Ziprasidonun nöronal serotonin ve noradrenalin taşıyıcıları için orta dereceli bir afinitesi vardır. Ziprasidon histamin H(l)ve alfal (al) reseptörlerine orta dereceli bir afınite gösterir. Ziprasidonun muskarinik M(l) reseptörleri için afinitesi ihmal edilebilir derecededir.

Ziprasidonun hem serotonin tip 2A (5-HT2A) hem de dopamin tip 2 (D2) reseptörleri için antagonist olduğu gösterilmiştir. Antipsikotik etkinin kısmen bu antagonist aktivitelerin kombinasyonu yolu ile olduğu ileri sürülmektedir. Ziprasidon ayrıca 5-HT2C ve 5-HT İD reseptörleri için güçlü bir antagonist, 5-HTIA reseptörleri için güçlü bir agonisttir ve norepinefrin ve serotoninin nöronal geri almımım inhibe eder.

Klinik çalışmalar:

Klinik araştırmalarda intramüsküler uygulamanın ve ondan sonra devam eden oral tedavinin emniyet ve tolerabilitesi gösterilmiştir.

Geniş çaplı pazarlama sonrası güvenlilik çalışmasının sonuçları

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

İntramüsküler uygulanan ziprasidonun biyoyararlanımı %100’dür. Tek bir dozun İntramüsküler uygulanmasını takiben, doruk plazma konsantrasyonlan tipik olarak doz alımından yaklaşık 60 dakika sonra veya daha erken görülür ve ortalama yarılanma ömrü 2-5 saat arasmda değişir. İlaca maruz kalma doz ile
ilişkili bir şekilde artar ve 3 günlük intramüsküler uygulamayı takiben küçük bir miktar birikim gözlenmiştir.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 1.5 L/ kg’dır. Ziprasidon %99’dan fazla oranda proteinlere bağlanır. Esas alarak albümin ve aj-asit glikoproteine bağlanan ziprasidonun in vitro

plazma protein bağlanması, yüksek oranda proteine bağlı iki ilaç olan varfarin veya propranolol tarafından değiştirilmemiştir; ziprasidon da insan plazmasında bu iki ilacın bağlanmasını değiştirmemiştir. Dolayısıyla, yer değiştirme nedeniyle ziprasidonla ilaç etkileşimi potansiyeli minimum düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Tedavinin üçüncü gününde ortalama terminal yarılanma ömrü 8 ila 10 saat aralığındadır.

Ziprasidon primer olarak, ileri sürülen 3 yol ile temizlenir ve sirküle eden dört majör metabolit oluşturur: benzisotiyazol piperazin (BITP) sülfoksit, BITP sülfon, ziprasidon sülfoksit ve S-metil-dihidroziprasidon. Değişmemiş ziprasidon serumdaki total İlaç ile ilgili maddelerin yaklaşık % 44’ünü temsil eder.

Ziprasidon primer olarak iki metabolik yol ile metabolize olur. S-metildihidroziprasidon üretmek İçin redüksiyonu ve metilasyon metabolizmanın üçte ikisini oluşturur. Kalan üçte biri ise oksidatif metabolizmadır. İnsan karaciğer subselüler kısımdan yapılan in vitro çalışmalar, S-metildihidroziprasidonun iki aşamada oluştuğunu göstermiştir. Bu çalışmalar, birinci aşamanın öncelikle glutatyonun kimyasal redüksiyonu ve bunun yanı sıra aldehit oksitin enzimatik redüksiyonu aracılığı ile olduğunu göstermektedir. İkinci aşama ise tiyol metiltransferaz aracılığı ile metilasyondur. In vitro çalışmalar CYP3A4’ün, ziprasidonun oksidatif metabolizmasını katalize eden ana sitokrom P450 olduğunu göstermiştir,

Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon ve ziprasidon sülfoksit, in vitro
olarak test edildiğinde QTc uzaması oluşturabilecek özellikleri paylaşırlar. S-metil-dihidroziprasidon tahminen safra atılımı ile başlıca feçes yoluyla ve bir miktar da CYP3A4 İle katalizlenen metabolizma ile elimine olur. Ziprasidon sülfoksit renal atılım ile ve CYP3A4 ile katalizlenen sekonder metabolizma ile elimine edilir.

Bir faz I çalışmada, CYP3A4 inhibitörü ketokonazol (400 mg/gün) serum ziprasidon konsantrasyonunu <%40 artırmıştır. Beklenen ziprasidon Tmaks’mda serum S-metil-dihidroziprasidon konsantrasyonu ketokonazol tedavisi sırasında %55 artmıştır. Herhangi bir QTc uzaması gözlenmemiştir.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan ziprasidonun ortalama sistemik klerensi 7.5 mL/dak/kg ve dağılım hacmi yaklaşık 1.5ml/dak/kg’dır. Dozun yaklaşık %20’si idrar ile ve yaklaşık % 66’sı feçes ite atılır.

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ziprasidon yüksek oranda metabolize edildiğinden ilacın % l’den azı değişmeden atılır. Böbrek bozukluğunun tek başma ziprasidon farmakokinetiği üzerinde etkili olması beklenmez. Yapılan çalışmalarda çeşitli düzeylerde böbrek bozukluğu olan kişiler ve böbrek fonksiyonlan normal kişiler arasında ziprasidon farmakokinetiğinin benzer olduğu görülmüştür. Bu nedenle böbrek bozukluğunun derecesine bağlı doz ayarlaması gerekmez. Ziprasidon hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz.

Karaciğer yetmezliği:
■

Ziprasidon esasen karaciğerde temizlendiğinden karaciğer bozukluğunun ziprasidon eğri altı alanını (EAA) artırması beklenir; klinik olarak belirgin sirozu olan (Child Pugh A veya B) hastalarm (n=13) yer aldığı ve 2
iprasidon ile çoklu doz, 20 mg (günde 2 kez) dozunda 5 günlük tedavi içeren çalışmada kontrol grubuna kıyasla Child Pugh A gnıbunda %13 ve Child B grubunda %34 artış görülmüştür. Yarılanma ömrü İse kontrol grubunda 4.8 saatken siroz grubunda 7.1 saat olarak gözlenmiştir.

IM Ziprasidon yaşlılarda veya karaciğer ya da böbrek bozukluğu olan hastalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Siklodekstrin maddesi renal fıltrasyon ile süzül düğünden böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda IM Ziprasidon dikkatle uygulanmalıdır.

Sigara içenlerde:

Farmakokinetik taramada, sigara içenler ve içmeyenler arasında anlamlı bir farmakokinetik farklılık gözlenmemiştir.

Yas ve cinsiyet:

IM Ziprasidon 65 yaş ve üstü hastalarda sistematik olarak değerlendirilmemiştir. İrk:

Irk etkilerini araştırmak üzere özel bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik değerlendirmesinde Ziprasidonun farmakokinetiğinde ırksal özelliklere bağlı anlamlı klinik farklılıklar görülmemiştir. Bu nedenle ırksal özelliklere bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Farmakokinetik etkileşim çalışmaları:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu gösterm iştir.

Oral uygulanan ziprasidon için klinik öncesi emniyet verileri, konvansiyonel çalışmalar olan emniyet farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel bir zarar göstermemektedir. Tavsiye edilen maksimum insan dozunun 12 katı olan, 40 mg/kg/gün dozda kopeklerde yapılan 6 aylık bir çalışmada karaciğer enzim aktivitesinde artış ve intrahepatik kolestaz gözlenirken, bu bulgular 20 mg/kg/gün dozda (maksimum insan dozunun 6 katı) yapılan I senelik çalışmada gözlenmemiştir. Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında, ziprasidon teratojeniteye ait bir kanıt göstermemiştir. Matemal toksisiteye yol açan dozlarda, ölü doğan yavru köpeklerin sayısında artış, yavruların vücut ağırlığında düşüş ve fonksiyonel gelişimin gecikmesi, sedasyon ve vücut kilo artışındaki azalma gibi fertilite üzerine istenmeyen etkiler gözlenmiştir.

Ziprasidon ile yapılan parenteral çalışmalarda ilacın klinik kullanımına dair istenmeyen bulgular görülmemiştir.

Malformasyon değil fakat iskelet varyasyonları, yardımcı madde olan sülfobutil eter beta siklodckstrın sodyum (SBECD) ile yapılan tavşan teratoloji çalışmasında gözlenmiştir.