5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörü ATC kodu: C09AA15

ZOPROTEC’in hipertansiyondaki ve miyokard enfarktüsündeki yararlı etkisi başlıca plazma renin-angiotensin aldosteron sisteminin baskılanmasının bir sonucudur. ADE’in inhibisyonu (zofenoprilatın aıjinin tuzu için tavşan akciğerinde Ki 0.4 nM’dür) vazopresör aktivitenin azalması ve aldosteron salgılanmasının düşmesine yol açan plazma renin-anjiotensin II azalmasıyla sonuçlanır. Her ne kadar sonraki azalma küçük ise de sodyum ve sıvı kaybıyla birlikte serum potasyum konsantrasyonunda küçük artışlar oluşabilir. Anjiyotensin Il’nin renin sekresyonu üzerindeki negatif geri yüklemesinin kesilmesi plazma renin aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Plazma ADE aktivitesi zofenopril kalsiyumun 30 mg ve 60 mg tek oral dozlarından 24 saat sonra sırasıyla, % 53.4 ve %

74.4 azalmıştır.

ADE inhibisyonu, prostaglandin sistemini aktive ederek periferik vazodilatasyona katkıda bulunan, dolaşımdaki ve lokal kallikrein-kinin-sistemi aktivitesinin artmasıyla sonuçlanır. Zofenopril kalsiyumun hipotansif etkisine bu mekanizmanın katkıda bulunması ve bazı yan etkilerinden sorumlu olması olasıdır.

Hipertansiyonlu hastalara ZOPROTEC uygulaması, kalp hızında kompensatuar bir artış olmadan yatar durumdaki veya ayaktaki kan basıncının yaklaşık aynı miktarda azalmasıyla sonuçlanır. ZOPROTEC uygulamasından sonra ortalama sistemik vasküler direnç azalma eğilimine girer.

Bazı hastalarda optimal kan basıncı azalmasına ulaşılması bir kaç haftayı gerektirebilir. Antihipertansif etkiler, uzun süreli tedaviyle sürdürülebilir.

Tedavinin aniden kesilmesi kan basıncında ani bir yükselmeye yol açmaz. Şu anda ZOPROTEC’in hipertansif hastalardaki morbİdite ve mortalite üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri yoktur.

Her ne kadar çalışılan tüm ırklarda antihipertansif etki bulunmuşsa da siyah hipertansif hastalar (genellikle düşük-reninli hipertansif bir popülasyondur) ADE inhibitörü mono tedavisine siyah olmayan hastalara oranla daha küçük bir ortalama cevap vermektedir. Bir diüretik eklendiğinde bu fark ortadan kalkmaktadır.

Miyokard enfarktüsünü takiben ZOPROTEC ’ün erken kullanımından kaynaklanan klinik etki, angiotensin Il’nin plazma düzeylerinin düşmesi (böylece infarkt hastasının prognozunu olumsuz olarak etkileyecek ventriküler remodelling prosesi sınırlanır) ve vazodilatör bileşiklerin (prostaglandinler-kinin sistemi) plazma/doku konsantrasyonlarında bir artış gibi çeşitli faktörlere bağlı olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Aktif inhibitör, tiyo-ester hidrolizinden sonuçlanan serbest sülfidril bileşiği zofenoprilat olduğundan zofenopril kalsiyum bir ön-ilaçtır.

Emilim:

Zofenopril kalsiyum oral yoldan hızla ve tam olarak absorbe edilir ve hemen tamamen zofenoprilata dönüştürülür. Zofenoprilat, ZOPROTEC’in oral bir dozunu takiben 1.5 saat sonra pik kan düzeylerine ulaşır. Zofenopril kalsiyumun 10-80 mg doz aralığında tek doz kinetiği lineerdir ve 3 hafta boyunca 15-60 mg zofenopril kalsiyum uygulamasından sonra bir birikme oluşmamıştır. Gastrointestinal kanalda yiyecek bulunması absorpsiyon miktarını değil fakat hızı azaltır ve zofenopril atın EAA’ları açlık ve tokluk durumlarında hemen hemen aynıdır.

Dağılım:

Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra ex-vivo olarak ölçülen

dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık % 88’i plazma proteinlerine bağlıdır ve kararlı

durum dağılım hacmi 96 litredir.

B i votransformas von:

Zofenopril kalsiyumun radyoişaretli bir dozundan sonra, insan idrarında idrar

radyoaktivitesinin % 76’sına tekabül eden sekiz metabolit tanımlanmıştır. Ana metabolit zofenoprilat (% 22)’dır. Zofenoprilat daha sonra, glukuronid konjugasyonu (% 17),

siklizasyon ve glukuronid konjugasyonu (% 13), sistein konjugasyonu (% 9) ve tiyol gruplarının S-metilasyonu (% 8) dahil çeşitli yolaklarla metabolize edilir. Zofenopril atın yan-ömrü 5.5 saat ve zofenopril kalsiyumun oral bir dozundan sonra toplam vücut klerensi 1300 ml/dak’ dır.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulanan radyoişaretli zofenoprilat idrar (% 76) ve feçesle (% 16) elimine edilirken, radyoişaretli zofenoprilatın oral bir dozundan sonra idrar ve feçeste saptanan radyoaktivite sırasıyla, % 69 ve % 26 olması dual bir eliminasyon yolu (böbrek ve karaciğer) olduğunu göstermektedir.

Zofenopril doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda farmakokinetik:

Yaşlılarda, renal fonksiyonlar normal ise doz ayarlamasına gerek yoktur.

Renal fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun oral uygulamasından sonra ölçülen zofenoprilatın anahtar farmakokinetik parametrelerinin karşılaştırmasına dayanarak, hafif renal bozukluğu (kreatinin klerensi >45 ile <90 ml/dak) olan hastalar zofenoprili vücuttan normal bireyler (kreatinin klerensi >90 ml/dak) ile aynı hızda elimine etmektedir.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği ( kreatinin klerensi 7-44 mİ / dak) olan hastalarda eliminasyon hızı normallere göre % 50 azalmaktadır. Bu durum, bu hastalara ZOPROTEC’in mutad başlama dozunun yansının verilmesi gerektiğini göstermektedir.

Hemodiyaliz veya peritonal diyalizdeki böbrek hastalığının son evresindeki hastalarda eliminasyon hızı normalin % 25’ine düşmüştür. Bu durum, bu hastalara ZOPROTEC’in mutad başlama dozunun V4’ünün verilmesi gerektiğini göstermektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda farmakokinetik:

Radyoişaretli zofenopril kalsiyumun tek dozlarının verildiği hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalarda, zofenoprilat için Cmaks ve Tmaks değerleri normal bireylerdekilerle aynıdır. Ancak, sirozlu hastalarda EAA değerleri normal bireyler için elde edilenin iki katıdır. Bu durum, hafif ve orta hepatik disfonksiyonlu hastalar için ZOPROTEC’in başlama dozunun, normal hepatik fonksiyonlu hastalannkinin yansı olması gerektiğini göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç memeli türünde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında tedaviye bağlı etkilerin Çoğu ADE inhibitörleri için genellikle bildirilen etkilerdir. Bu değişiklikler arasında, önerilen maksimum insan dozunun çok üstündeki doz düzeylerinde oluşan eritrositik parametrelerde düşme, serum üre azotunda artma, kalp ağırlığında azalma ve juksta-glomerüler hücrelerinin hiperplazisi bulunmaktadır. Köpekte yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında, yüksek doz düzeylerinde türe-spesifık immünolojik kan diskrazileri oluşmuştur.

Maymunlarda yapılan 1 yıllık tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında sitokrom P450 enzim aktivitesinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmalannda, zofenopril doz bağımlı olarak yavrularda büyüme hızında azalma ve Fİ jenerasyonda 90 ve 270 mg/kg doz düzeylerinde nefrotoksisite ve postnatal canlı kalmada da azalma oluşturmuştur. Gebelik sırasında zofenopril tedavisi

sıçan yavrularında fötal ve gelişme toksisitesine ve tavşanda embriyo- ve feto-toksisiteye neden olmuştur.

Genotoksisite çalışmaları zofenoprilin mutajenik veya klastojenik olmadığını göstermiştir.

Fare ve sıçanlarda yapılan karsinojenite çalışmaları karsinojenite ile ilgili bir kanıt elde edilmemiştir. Sadece fare çalışmalarında, klinik öneminin bilinmediği, testiküler atrofı insidansında bir artış oluşmuştur.