5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06 AX12

Bupropiyon, indolaminlerin (serotonin) geri alımı üzerine minimal etkisi ile, katekolaminlerin (noradrenalin ve dopamin) nöronal geri aliminin selektif inhibitörüdür ve monoamin oksidazı inhibe etmez. Bupropiyonun hastanın sigara içmekten kaçınma kabiliyetini hangi mekanizma ile artırdığı bilinmemektedir. Ancak etkiye noradreneıjik ve/veya dopaminerjik mekanizmanın aracılık ettiği tahmin edilmektedir. Klinik çalışmalarda bupropiyon ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında yoksunluk semptomlarını azaltmıştır ve yine plasebo ile karşılaştırıldığında sigaraya açlığı veya sigara içmeye karşı oluşan dürtüyü azalttığına dair kanıt göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
Sağlıklı gönüllülere 150 mg bupropiyon hidroklorürün, yavaş salimli film tablet formunda uygulanmasının ardından, yaklaşık 2.5 ila 3 saat sonra yaklaşık 100 nanogram/ml düzeyindeki maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks)
erişilmiştir. Bupropiyon ve aktif metabolitlerine (hidroksi bupropiyon ve treohidrobupropiyon) ait EAA ve Cmaks değerleri tekli dozlamı takiben 50-200 mg’lık doz aralığında ve kronik dozlamı takiben 300-450 mg/günlük doz aralığında dozla oransal bir artış göstermektedir. Hidroksibupropiyoııun Cmaks
ve EAA değerleri, bupropiyon Cmaks
ve EAA değerlerinden sırasıyla yaklaşık 3 ve 14 kat daha yüksektir. Treohidrobupropiyonun Cmâks
değeri bupropiyonun Cmaks
değeri ile benzerken, EAA değeri, bupropiyon EAA düzeylerinden yaklaşık 5 kat daha yüksektir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyonun doruk plazma düzeylerine, tek doz bupropiyon uygulamasından yaklaşık 6 saat sonra erişilmektedir. Plazma eritrohidrobupropiyon düzeyleri (treohidrobupropiyonun aktif olan bir izomeri) tek doz bupropiyondan sonra ölçülebilir düzeylere erişmez.

Günde iki kez 150 mg bupropiyonun kronik uygulamasından sonra, bupropiyonun Cmaks değeri, tek dozdan sonra bildirilen değerlerle benzerdir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyon için Cmaks değerleri, tek dozdan sonraki değerlere kıyasla kararlı durumda daha yüksektir (sırasıyla yaklaşık 4 ve 7 kat). Eritrohidrobupropiyon plazma düzeyleri, bupropiyon kararlı durum plazma düzeylerine benzerdir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 5-8 günde erişilmektedir. Bupropiyonun mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir; buna karşılık idrarda atılım verileri, bupropiyon dozunun en az %87’sinin emildiğini göstermektedir.

Sağlıklı gönüllülerde bupropiyon SR 150 mg tabletle yapılan iki çalışma, bupropiyon maruziyetinin, ZYBAN tabletler yemekle birlikte alındığında artabileceğini düşündürmektedir. Yağ oranı yüksek bir kahvaltıdan sonra alındığında, bupropiyonun pik plazma düzeyleri (Cmaks) iki çalışmada %11 ve %35 artış gösterirken genel bupropiyon maruziyeti (EAA) %16 ve % 19 artmıştır.

Dağılım;
Bupropiyon ve hidroksibupropiyon orta derecede plazma proteinlerine bağlanır (sırasıyla %84 ve %77). Treohidrobupropiyon metabolitinin proteine bağlanma derecesi bupropiyon ile görülenin yaklaşık yarısıdır.

Metabolizma:
Bupropiyon insanda geniş oranda metabolize olur. Plazmada farmakolojik olarak aktif 3 metaboliti belirlenmiştir; hidroksibupropiyon ve amino alkol izomeri olan treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyon. Bu, metabolitlerin plazma konsantrasyonu bupropiyonunki kadar yüksek veya ondan daha yüksek olduğundan klinik önem taşıyabilir. Hidroksibupropiyon ve treohidrobupropiyonun doruk plazma konsantrasyonlarına tek doz ZYBAN uygulamasını takiben yaklaşık 6 saat içinde ulaşılır. Eritrohidrobupropiyon tek doz ZYBAN uygulamasını takiben plazmada ölçülememiştir. Aktif metabolitler daha sonra inaktif metabolitlere dönüşerek idrarla atılır. İn vitro
çalışmalar bupropiyonun temel aktif metaboliti hidroksibupropiyona başlıca CYP2B6 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir. Treohidrobupropiyonun oluşumuna ise sitokrom P450 enzimleri karışmaz (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Bupropiyon ve hidroksibupropiyonun her ikisi de K( değerleri sırasıyla 21 ve

13.3 p.M olmak üzere göreceli olarak CYP2D6 izoenziminin zayıf inhibitörüdür. CYP2D6 izoenziminin hızlı metabolize edicileri olduğu bilinen gönüllü insanlarda bupropiyon ve desipraminin beraber uygulanması desipraminin Cmaks ve EEA (eğri altındaki alan) değerlerinin sırasıyla 2 ve 5 kat artışıyla sonuçlanmıştır. Bu etki bupropiyonun son dozundan sonra en az 7 gün devam etmiştir. Bupropiyon CYP2D6 yoluyla metabolize olmadığından desipraminin bupropiyon farmakokinetiğini etkilemesi beklenmez. ZYBAN, CYP2D6 yolu substratlan ile uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır (Bkz. İlaç Etkileşmeleri).

Tek doz 150mg bupropiyonun oral uygulanmasını takiben bupropiyonun ve majör metabolitlerinin Cmaks, yarı-ömür, Tmaks, EEA veya klerensinde sigara içenler ile içmeyenler arasında farklılık yoktur. Önerilen dozlarda 10 ile 45 gün süreli bupropiyon alan hasta ya da gönüllülerde bupropiyonun veya hidroksibupropiyonun enzim indüksiyonu yaptığına dair bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:
İnsanlara 200mg 14C-bupropiyonun oral uygulanmasını takiben radyoaktif dozun %87 ve %10’u sırasıyla idrar ve feçeste saptanmıştır. Değişmeden atılan bupropiyon oral dozunun fraksiyonu sadece %0.5’tir ve bu bulgu bupropiyonun geniş oranda metabolizması ile tutarlıdır. 14C-bupropiyon dozunun %10’undan daha azı idrarda aktif metabolit olarak hesaplanmıştır. Bupropiyonun oral uygulamasını takiben ortalama görünür klerensi yaklaşık 200L/saat’tir ve bupropiyonun ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saattir. Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 saat’tir ve kararlı durumda EEA bupropiyonun yaklaşık 17 katıdır. Treohidrobupropiyon ve eritrohidrobupropiyonun eliminasyon yarı ömürleri bupropiyondan daha uzundur (sırasıyla 37 ve 33 saat) ve kararlı durumda EEA değerleri 8 ve 1.6 kat daha yüksektir. Bupropiyon ve metabolitleri için kararlı duruma 8 gün içinde ulaşılır.

Renal yetmezliği olan hastalar:
Böbrek hastalığının bupropiyon farmakokinetiği üzerine etkisi çalışılmamıştır. Bupropiyonun majör metabolitlerinin eliminasyonu azalan böbrek fonksiyonundan etkilenebilir (Bkz. Uyarılar/Önlemler).

Hepatik yetmezliği olan hastalar:
Bupropiyon ve aktif metabolitlerinin farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif ve orta şiddetli hepatik sirozu olan hastalarda bireysel hastalar arasında daha fazla değişkenlik olmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemiştir. Şiddetli hepatik sirozu olan hastalar için bupropiyonun Cmaks ve EEA değerleri artar (ortalama değişiklik yaklaşık olarak sırasıyla %70 ve 3 kattır) ve sağlıklı gönüllülerdeki değerlerle karşılaştırıldığında daha değişkendir; sağlıklı gönüllülerden ortalama yarı ömür daha uzundur (yaklaşık %40). Metabolitlerinin ise ortalama CmakS değerleri %30-70 oranında daha düşük, ortalama EEA daha yüksek (yaklaşık %30-50), medyan Tma|<s daha uzun (yaklaşık 20 saat) ve ortalama yan ömürler daha uzundur (yaklaşık

2-4 İcat) (Bkz. Uyanlar/Önlemler).

Yaslılar:
Yaşlılardaki farmakokinetik çalışmalar değişken sonuçlar göstermiştir. Tek doz çalışma, yaşlılarda bupropiyon ve metabolitlerinin farmakokinetiğinin genç erişkinlerden farklı olmadığını göstermiştir. Bir başka tek ve çok doz farmakokinetik çalışma bupropiyon ve metabolitlerinin birikmesinin yaşlılarda daha geniş oranda görülebileceğini bildirmiştir. Klinik deneyim yaşlılar ve genç hastalar arasmda tolerabilitede bir farklılık göstermemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki onkojenite çalışmaları, bu türlerde karsinojenin bulunmayışım teyit etmiştir. Hayvan çalışmalarında, karaciğer değişiklikleri görülmüştür, fakat bunlar bir karaciğer enzim indükleyicinin aksiyonunu yansıtmıştır. Erkek deney hayvanlarında klinik dozlarda, herhangi bir enzim indüksiyonunun kanıtı bulunmamaktadır.