5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Yaşlı hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda

incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı: Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir.Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitinkötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve Hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır.

Laktik asidoz: Nükleozid analoglannın kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglannın birsınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşükolduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısalolarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatikhiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağn),spesifik olmayan kınklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlan (hızlı ve/veya derinnefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozunmortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkiliolabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviyeson verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obezkadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekteolan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofı) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçlan şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofı riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedaviedilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofı riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Nükleozid ve nükleotid analoglannın, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu raporedilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik(hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayanbazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir.Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn uteroolarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veyarezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinikdurumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar,tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarlailgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları vePneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun sureli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozinle ilgili advers olay riskiniartırabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette %40-60’hk bir artışla sonuçlanır (Bkz.Bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini artıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarattedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaçkombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başarısızlık bildirimleriyleilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIVhastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği raporedilmiştir.

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HIV veya hepatit B virüsü bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığıhastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

ABAVİR, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacıalmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyeli düşüktür.

Tenofovir, hem fıltrasyon hem de anyonik taşıyıcı (hOATl) aracılığıyla aktif sekresyonla böbreklerden atılır. Anyonik taşıyıcıdan aktif olarak salgılanan diğer tıbbi ürünler (örn.sidofovir) ile tenofovir disoproksil fumaratın birlikte uygulanması, tenofovirin veya birlikteuygulanan tıbbi ürünün konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Antiviral ürünler ile birlikte kullanım

Emtrisitabin, lamivudin, entekavir, indinavir ve efavirenzin tenofovir disoproksil fumaratla birlikte uygulanmaları herhangi bir etkileşmeye yol açmamıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, lopinavir ve ritonavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksilfumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, tenofovir EAA’ı yaklaşık %30artmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları böbrek hastalıkları dahil tenofovirle ilişkiliadvers olayları güçlendirebilmiştir.

Didanozinin mide ortamına dayanıklı kapsülleri, tenofovir disoproksil fumarattan 2 saat önce veya birlikte uygulandığında, didanozin EAA’ı sırasıyla ortalama %48 ve %60 artmıştır.Tamponlanmış tabletler tenofovirden 1 saat önce uygulandığında didanozinin EAA’ındakiortalama artış %44’tür. Her iki durumda da, hafif bir yemekle birlikte verilen tenofovir içinfarmakokinetik parametreler değişmemiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozininbirlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Tenofovir disoproksil fumarat atazanavirle birlikte uygulandığında, atazanavir konsantrasyonlarında düşüş gözlenmiştir (atazanavir 400mg’ye kıyasla, EAA ve Cmin’desırasıyla %25 ve %40 oranında düşüş). Atazanavire ritonavir eklendiğinde, tenofovirinatazanavir C_min üzerindeki olumsuz etkisi anlamlı oranda düşmüşken, EAA’ındaki düşüş aynıbüyüklükte olmuştur (atazanavir/ritonavir 300/100mg’ye kıyasla EAA ve Cmin’de sırasıyla%25 ve %26 oranında düşüş). Atazanavir/ritonavirin tenofovir ile birlikte uygulanmasıtenofovir maruziyetinde artışla sonuçlanmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları,böbrek hastalıkları dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilmiştir. Atazanavirintenofovirle kombinasyon halinde ritonavirle birlikte uygulanması klinik bir çalışmadagerçekleştirilmiştir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat, metadon, ribavirin, rifampisin (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün birlikteuygulanması herhangi bir farmakokinetik etkileşime yol açmamıştır.

Kombinasyon ürünü emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında takrolimusun farmakokinetiği değişmemiştir. Tek başına veya takrolimusla kombinasyonhalinde uygulandığında tenofovirin farmakokinetik parametrelerinde klinik olarak anlamlıdeğişiklikler olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan gebelerle ilgili hiçbir klinik veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gelişen insan fetüslerine yönelik olası risklerin bilinmediği göz önünde bulundurulduğunda, tenofovir disoproksil fumarat, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkilikontrasepsiyon ile beraber kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir disoproksil fumarat, gebelik sırasında yalnızca gerekli olduğu durumlarda ve olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat iletedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve hepatit B virüsü bulaşmasını engellemek için, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte kadınlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir.

Fertilite

Sıçanlarda çiftleşme veya fertilite üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya “bilinmiyor”raporları dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleriyapılamayabilir.

• HIV-1:

İstenmeyen etkilerin değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon şeklinde tenofovir disoproksil fumarat (n=443) veya plasebo (n=210) ile tedaviedilen, 653 tedavi deneyimine sahip hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavigörmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde245mg tenofovir disoproksil fumarat (n=299) veya stavudin (n=301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında istenmeyen etkiler yaşaması beklenebilir. Bureaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır.

Tedaviyle ilişkisi şüpheli (en azından olası) istenmeyen etkiler vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: İshal, bulantı, kusma Yaygın: Gaz

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1’i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.

Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmektedir (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kombine antiretroviral tedavi, HIV hastalarında periferal ve fasyal subkütan yağ kaybı, intraabdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi(buffalo kamburu) dahil vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofı) ileilişkilendirilmektedir.

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollübir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla dahadüşük lipodistrofı insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırmakoluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlargöstermiştir.

Kombine antiretroviral tedavi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıenflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakalarırapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

• Hepatit B:

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, kronik hepatit BTi ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 hastanın, 48 hafta süreyle günde 245mg tenofovir disoproksil (fumaratolarak) (n=426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n=215) tedavisi aldığı çift kör,karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır.

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı

• Pazarlama sonrası deneyim:

Klinik çalışmalara ait advers reaksiyon raporlarına ek olarak, tenofovir disoproksil fumaratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olası advers reaksiyonlar da tanımlanmıştır. Buolaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, herzaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Aleıjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: Hipofosfatemi Seyrek: Laktik asidoz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Çok seyrek: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Amilaz düzeyinde artış Seyrek: PankreatitÇok seyrek: Karın ağrısı

Hepato-bilier hastalıkları:

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış (en çok AST, ALT, GGT)

Çok seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: Döküntü

Müsküloskeletal ve bağ dokusu hastalıkları:

Bilinmiyor: Miyopati, osteomalazi (her ikisi de proksimal renal tübülopatiyle ilişkilidir) Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Seyrek: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), kreatinin düzeyinde artış, proteinüri, böbrek yetersizliğiÇok seyrek: Akut tübüler nekroz, poliüri

Bilinmiyor: Nefrit (akut interstisyel nefrit dahil), nefrojenik diabetes insipidus.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok seyrek: Asteni

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri) ve gereken şekilde standart destektedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak’tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral ATC kodu: J05AF07

Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin maddetenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra dinlenme halinde ve aktive T hücrelerinde ikifosforilasyon reaksiyonu sonucu sellüler enzimlerle zorunlu bir zincir sonlandırıcısı olan etkinmetabolit tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatın intrasellüler yarı ömrü, aktiveperiferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMCTer) 10 saat, dinlenme halindeki periferal kanmononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotidsubstratı ile doğrudan bağlanma rekabeti yaparak viral polimerazları inhibe eder ve DNA’yagirdikten sonra DNA zincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, P vey’nın zayıf bir inhibitörüdür. Tenofovir difosfatın HIV-1 revers transkriptaza karşı kinetikinhibisyon sabitiyle (Ki) (0.02 pmol/1) karşılaştırıldığında, insan DNA polimeraz a’ya karşıKi değeri bundan 200 kat daha fazla (5.2 pmol/1), insan DNA polimeraz P ve y’ya karşı Kideğeri ise bundan 3,000 kat daha fazladır (sırasıyla 81.7 ve 59.5 pmol/1). Tenofovir difosfat,0.18 pmol/Tlik Ki değeriyle HBV polimerazı inhibe eder. 300 pmol/Tye kadar olankonsantrasyonlardaki tenofovir, in vitro tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktikasit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Tenofovirin, retrovirüsler ve hepadnovirüslere karşı in vitro antiviral aktivitesi vardır.

HIV-1: HIV-1 me’nin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC50) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 pmol/1, PBMCTerdeki primer HIV-1alt tip B izolatlarına karşı ise 1.1 pmol/Tdir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F,

G ve O’ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIVBai/a karşı etkindir. Tenofovir, MT-4 hücrelerinde 4.9 pmol/Tlik IC50 ile HIV-2’ye karşı ve HepG2 2.2.15 hücrelerinde 1.1 pmol/riik IC50 ile hepatit B virüsüne karşı in vitro aktivite gösterir.

Tenofovirin aktivitesi, didanozin direnci (L74V), zalsitabin direnci (T69D) ve multinükleozid ilaç direnci (Q151M kompleksi) mutasyonlarım gösteren rekombinant HIV-l’e karşı doğal tipICso’nin iki katı dahilinde kalır. Tenofovirin HIV-1 sarmallarına ve zidovudinle ilişkilimutasyonlara karşı aktivitesinin, bu direnç mutasyonlannın tipine ve sayısına bağlı olduğugörülmektedir. T215Y mutasyonu olması halinde, ICY/nin iki kat arttığı gözlenmiştir.Zidovudinle ilişkili birden çok mutasyonu (ortalama 3.4) bulunan 10 numunede, ICY/ninortalama 3.7 kat arttığı gözlenmiştir (aralık: 0.8 ila 8.4).

T69S çift eklemeli multinükleozid dirençli HlV-l’in tenofovire duyarlılığı azalmıştır (ICso >10 kat). Tenofovir, K103N veya Y181C mutasy onları ile nükleozid olmayan reverstranskriptaz inhibitöre dirençli HIV-1’e karşı tam aktivite gösterir. Hedeflenen farklı viralenzimlerden dolayı proteaz inhibitörü direnç mutasyonlarına karşı çapraz dirençbeklenmemektedir.

Tenofovire duyarlılığı 3-4 kat azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu in vitro olarak belirlenmiştir. Revers transkriptazdaki K65R mutasyonu dazalsitabin, didanozin ve abakavir tarafından seçilebilir ve zalsitabin, didanozin, abakavir velamivudine duyarlılığın azalmasına neden olur (sırasıyla 14, 4, 3 ve 25 kat). K65Rmutasyonunu barındıran izolatları bulunan, antiretroviral deneyimine sahip hastalardatenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).

Hepatit B virüsü: Tenofovirin hepatit B virüsüne karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2.2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0.14 ila1.5 pmol/1 aralığındadır. CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 pmol/Tdir.Tenofovir difosfat, 0.18 pmol/1 Ki (inhibisyon sabiti) değeriyle rekombinant HBV polimerazıinhibe eder. Nükleozid anti- hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitörleri lamivudin,telbivudin ve entekavir ile tenofıvirinin in vitro ilaç kombinasyon çalışmalarında, ilave anti-hepatit B virüsü aktivitesi gözlenmiştir. Tenofovir ve emtrisitabin kombinasyonuylasinerjistik etkilere hafif katkı gözlenmiştir.

HlV-l’deki klinik etkinlik: Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HTV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip,HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre

sayımı 427 hücre/mm , başlangıçtaki ortalama plazma HTV-1 RNA düzeyi 3.4 logıo kopya/ml (hastaların %78’inin 5,000 kopya/ml’den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresiortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlannın başlangıç genotopik analizi,hastalarının %94’ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HTV-1 dirençmutasyonlannın bulunduğunu, %58’inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlarbulunduğunu ve %48’inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkilimutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HTV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alankişiler için -0.03 logıo kopya/ml ve -0.61 logıo kopya/ml’dir (p<0.0001). M41L veya L210Wrevers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoğuyla ilişkili 3 veya daha fazlamutasyonu (TAM) bulunan hastalar, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisineazalan duyarlılık göstermiştir. Virolojik cevap, > 10 kat zidovudin fenotipik direncine sahipviral izolatları bulunan hastalarda önemli ölçüde azalmıştır. CD4 sayımı için 24. haftada(DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksilfumarat lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksilfumarat için +13 hücre/mm ’e karşı plasebo için -11 hücre/mm , p değeri=0.0008). Tenofovirdisoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 logıokopya/ml’dir, HTV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml’nin altında olan hastaların oranısırasıyla %41 ve %18’dir). 245 mg tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen sekiz hasta(%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HTV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyonhalinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksil fumaratın etkinliği vegüvenilirliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279

hücre/mm ’tür, başlangıçtaki ortalama plazma HTV-1 RNA düzeyi 4.91 logıo kopya/ml’dir, hastaların %19’unda semptomatik HTV-1 enfeksiyonu ve %18’inde AIDS vardır. Hastalarbaşlangıçtaki HTV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43’ününbaşlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml’dir ve %39’unun CD4 hücre sayımı < 200hücre/ml’dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mlve 50 kopya/mTnin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumaratkolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80’dir. 144.haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/mTnin altında olan hastaların oranı,245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oranstavudin kolunda %64 ve %63’tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil fumarat ve stavudingruplarında sırasıyla -3.09 logıo ve -3.09 logıo kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mrm). 144haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzerkalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 logıo kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm³). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil fumarat tedavisine tutarlı bir cevapelde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre önemsiz derecede daha yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65Rmutasyonu bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundanönce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil(fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R’yi gösteren HIV vardır, bunlardan T sitedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadarbaşka hiçbir K65R mutasyonu gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden,tenofovire karşı direnç gelişimine ilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt eldeedilmemiştir.

Kronik hepatit B’deki klinik etkinlik: Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompansekaraciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit BTi yetişkinlerdekive HIV-1 ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal veserolojik cevaplar esas alınmaktadır. Bu klinik çalışmalarda, başlangıçta hastalarda aktif viralreplikasyon vardır. Tenofovir disoproksil fumarat, lamivudine dirençle ilişkili mutasyonlarıiçeren hepatit B virüslü hastalarda anti- hepatit B virüsü aktivitesi göstermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim: Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığıiki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdakitabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedaviedilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAgpozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fıbrozunda kötüleşmeolmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olaraktanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovirdisoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiylekarşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazlahastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodellfıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşmeolarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (Bkz. Tablo 1).GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovirdipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALTdüzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (Bkz. Tablo 1).

Tablo 1. Kompanse HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda 48. Haftadaki etkinlik parametreleri___

* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05, ^a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlıkiyileşme olarak tanımlanmaktadır, ^b Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodellnekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, ^c ALT normalizasyonunun analizindekullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayinininölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT’sinormal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisineverilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49’uönceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73’u ve dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69’u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; dahaönce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %90’ı ve nükleozid deneyimi olan hastaların%88’i, <400 kopya/mlTik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT’si normalhastaların tamamı ve başlangıçta ALT’si anormal hastaların %88’i < 400 kopya/mlTik HBVDNA supresyonuna ulaşmıştır.

Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki 48 haftalık randomize, çift kor, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak)çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen hastalardabaşlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logıo kopya/ml’dir (n=27). 245 mgtenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda(n=18), başlangıca göre serum HBV DNA’sında -5.74 logıo kopya/mlTik ortalama birdeğişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61’inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mgemtrisitabinin etkinliği ve güvenilirliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksilalırken, persistan viremisi (HBV DNA > 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAgnegatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması)değerlendirilmektedir. 24. Haftada genel olarak, tenofovir içeren rejimle tedavi, HBV DNA’sı< 400 kopya/ml [< 69 IU/ml] olan hastaların %77’ sinde (46/60) ve HBV DNA’sısaptanamayan (169 kopya/ml’nin altında [< 29 IU/ml] Roche Cobas TaqMan HBV tayinininölçüm limiti) hastaların %62’sinde (37/60) sonuçlanmıştır. Ayrıca, 24. Haftada, ALT’sinormal olan hastaların yüzdesi %68’dir (42/62).

Klinik Direnç: 426 HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) hasta, HBV polimerazdaki genotipik değişiklikler açısından

değerlendirilmiştir. Genotipik değerlendirmeler, 48. Haftada HBV DNA’sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbirmutasyon tanımlanmamı ştır.

Çapraz direnç: Hepatit B virüsü revers transkriptaz inhibitörleri arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L,rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarmı gösteren hepatit B virüsü suşları, tenofovire karşıdoğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire dirençile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarmı gösterenhepatit B virüsü suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katı arasında değişen birduyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA181V ve rtN236T’yigösteren hepatit B virüsü suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila 10 katı arasındadeğişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler EC50değerleri doğaltip virüsün 1.5 katı değerleri ile tenofovire duyarlı kalmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hızla tenofovir ve formaldehite dönüşen, suda çözünene bir ester ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür. Emilim

HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. Maksimum tenofovirkonsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığındaiki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattantenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovirEAA’ında yaklaşık %40 ve C_maks’ta yaklaşık %14’lük bir artışla oral biyoyararlanımıartırmıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan C_mak_s213ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.

Dağılım

İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasındansonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksekkonsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 pg/ml tenofovirkonsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro proteinbağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2’den daha azdır.

Biyotransformasyon

İn vitro çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substratları olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksekkonsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonunda yer alan anainsan CYP450 izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2)herhangi birisinin aracılık ettiği in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 pmol/1 konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumaratın, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmanın gözlendiğiCYP1A1/2 dışında, herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verileredayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbiürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesi olası değildir.

Eliminasyon

Tenofovir hem fıltrasyon hem de etkin tübüler taşıma sistemi ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir.Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir.Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedirve glomerüler fıltrasyon hızından fazladır. Bu da etkin tübüler sekresyonun tenofovireliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra,tenofovirin terminal yarı ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Yaşlılarda:

Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşına kadar olan gençlerde:

Çocuklar ve gençlerde (18 yaş altı) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekteolmayan hastaya tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir(CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğundahafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği veCrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalarile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda2,185 (%12) ng.saat/mTden, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/mTye yükselmiştir.Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrekfonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksekpik plazma konsantrasyonları ve daha düşük C_min seviyelerine yol açması beklenmektedir.Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (ESRD) bulunan hastalarda (CrCl <10 ml/dak), diyaliz arasında 48. saatte ulaşılan tenofovir konsantrasyonları, ortalama Cmaks 1,032ng/ml ve ortalama EAAo-48 saat 42,857 ng.saat/mTdir. 245 mg tenofovir disoproksil fumaratiçin doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veya son donem böbrekhastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (Bkz.Bölüm 4.2)

Kreatinin klerensi < lOml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirinfarmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği

Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mgtenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğeryetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir dozayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olanhastalarda tenofovirin ortalama (CV %’si) C_mak_s ve EAA₀.oo değerleri sırasıyla 223 (%34.8)ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml’dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml’dir.

Hücre içi farmakokinetik

Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC’lerde yanlanmaömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Sıçanlar, köpekler ve maymunlarda yapılan klinik öncesi çalışmalar, gastrointestinal kanal, böbrek ve kemikte hedef organ etkileri ve serum fosfat konsantrasyonunda bir azalmaolduğunu ortaya koymuştur. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve kemikmineral yoğunluğunda azalma (sıçanlar ve köpekler) seklinde koyulmuştur. Sıçan ve maymunçalışmalarındaki bulgular, fosfatın barsak absorbsiyonunda madde-ilişkili bir azalma ilekemik mineral dansitesinde potansiyel sekonder azalma olduğunu göstermiştir. Bununlabirlikte, bu toksisitelerin altında yatan mekanizmalardan hiçbir sonuç çıkarılamamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları yapılmıştır. Çiftleşme veya fertilite parametreleriya da herhangi bir gebelik veya fetal parametre üzerinde etki saptanmamıştır. Yumuşakdokularda veya iskelet dokularında hiçbir büyük fetal değişiklik yoktur. Tenofovir disoproksilfumarat, peri-post natal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini veağırlığını azaltmıştır.

Genotoksisite çalışmalarında, tenofovir disoproksil fumaratın in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatif olduğu, ancak S9 metabolik aktivasyon varlığında veyayokluğunda in vitro L5178Y fare lenfoma hücre tayininde ileri mutasyonları indüklemesi içinpozitif olduğu gösterilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, bir kez S9 karışımı varlığında(6.2 ila 6.8 kat artış), bir kez de S9 karışımı olmadan, üç çalışmadan ikisindeki Ames testinde(TA 1535 suşu) pozitiftir. Tenofovir disoproksil fumarat, primer sıçan hepatositlerindekiplanlanmamış bir in vivo / in vitro DNA sentezi testinde de zayıf şekilde pozitiftir.

Tenofovir disoproksil fumarat, sıçanlardaki uzun süreli bir oral karsinojenite çalışmasında herhangi bir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerdeki uzun süreli bir oralkarsinojenite çalışması, 600 mg/kg/gün dozunda gastrointestinal yoldaki yüksek lokalkonsantrasyonlarda tenofovir disoproksil fumaratla ilişkili olduğu düşünülen duodenaltümörlerin insidansının düşük olduğunu göstermiştir. Tümör oluşum mekanizmasıbelirsizken, bu bulguların insanlarla ilgili olması olası değildir.