Uyarılar

Postmenopozal semptomların tedavisi için tibolon kullanılmasına, yalnızca yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar varsa başlanmalıdır. Tibolon kullanan tüm hastalarda bu tedaviye eşlik eden riskler ve faydalar, yılda en az bir defa değerlendirilmeli ve tedaviye yalnızca sağlanan faydalar, eşlik eden risklerden fazlaysa devam edilmelidir.

Her kadında inme ve meme kanseri; histerektomi geçirmemiş olan kadınlarda ayrıca endometriyal kanser riski (aşağıya ve bölüm 4.8’e bakınız); bireysel risk faktörlerinin ışığında ve gerek kanser gerekse inme sıklığıyla özellikleri; tedaviye verdiği yanıt, morbidite ve mortalite açısından akılda tutularak dikkatle değerlendirilmelidir. İnme riskinin plaseboya göre 1.9’dan 4.3’e çıktığı bilinmelidir.

Tıbbi inceleme/takip

• HRT ‘ye başlamadan ya da tekrarlamadan önce, hastanın ve ailesinin tıbbi geçmişi tamamen ele alınmalıdır. Fiziksel (pelvik ve memeyi de içeren) muayene bu öyküyle ve kontrendikasyonlar ve kullanım için olan uyarılarla yönlendirilmelidir.
Tedavi sırasında, periyodik kontrollerin, her bir kadına göre adapte edilmiş sıklık ve şekilde yapılması önerilir. Kadınlara memelerinde meydana gelebilecek hangi değişiklikleri doktora veya hemşireye bildirmeleri gerektiği konusunda önerilerde bulunulmalıdır (aşağıdaki “Meme kanseri” bölümüne bakınız). Mamografiyi içeren araştırmalar, her hastanın klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilebilen, güncel tarama uygulamalarına uygun şekilde yapılmalıdır.

Gözetim gerektiren durumlar

• Aşağıda belirtilen durumlardan herhangi biri mevcutsa, veya önceden görülmüşse ve/veya gebelik ya da daha önce uygulanan hormon tedavisi sırasında ağırlaşmışsa, hasta yakın gözetim altında tutulmalıdır. Bu durumların LİVİAL tedavisi sırasında tekrarlayabileceği veya şiddetlenebileceği, göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle:

- Leiomiyoma (uterus miyomları) veya endometriosis

- Tromboembolik hastalıklara ilişkin öykü veya risk faktörleri (aşağıya bakınız)

- Östrojene bağımlı tümörler için risk faktörleri, örneğin birinci dereceden akrabalarda meme kanseri

- Hipertansiyon

- Karaciğer hastalığı (örneğin karaciğer adenomu)

- Damar problemlerini kapsayan ya da kapsamayan diabetes mellitus

- Safra taşı

- Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

- Sistemik lupus erythematosus

- Endometrium hiperplazisi hikayesi (aşağıya bakınız)

- Epilepsi

- Astım

- Otoskleroz

Tedavinin hemen durdurulmasını gerektiren nedenler:

Bir kontrendikasyon keşfedildiğinde veya aşağıda belirtilen durumlarda tedaviye devam edilmemelidir:

• Sarılık veya karaciğer fonksiyonunun bozulması

• Kan basıncında önemli yükselme

• Yeni başlayan, migren-tipi baş ağrısı

Endometriyal kanser

• Kontrollü, randomize çalışmalardan gelen mevcut verilerin çakışmasına rağmen gözleme dayalı çalışmalar daima; normal klinik uygulamada tibolon reçete edilen kadınlardaki endometrium kanseri riskinin artmış olduğunu göstermektedir (Bölüm 4.8’e bakınız). Bu çalışmalarda söz konusu risk, tedavi süresi uzadıkça artmıştır. Transvaginal ultrason ölçümleri, tibolonun endometrium duvar kalınlığını artırdığını göstermiştir.

Tedavinin ilk aylarında ara kanaması veya lekelenmeler görülebilir (bölüm 5.1’e bakınız). Kadınlara; tedaviye başlangıcından alt ay geçtikten sonra görülen veya tedaviye son verilmesine rağmen devam eden ara kanamalarını veya lekelenmeleri bildirmeleri öğütlenmelidir. Bu gibi olayların geliştiği kadınlar, endometrium kanseri olasılığının uzaklaştırılması amacıyla endometrium biyopsilerini de içerebilen jinekolojik tetkiklerin yapılması amacıyla sevk edilmelidir.

Meme kanseri

Tibolon tedavisine meme kanserinin eşlik ettiğine dair kanıtlar, kesin değildir.
MWS (Million Women Study) adlı çalışmada, 2.5 miligramlık dozun kullanılmasına meme kanseri riskinde anlamlı bir artış eşlik ettiği bildirilmiştir.
Söz konusu risk, birkaç yıl devam eden tedaviyle ortaya çıkmış ve tedavi süresi

uzadıkça yükselmiş; tedavi durdurulduğunda ise birkaç (en fazla beş) ay içerisinde tibolon tedavisine başlanmadan önceki düzeye inmiştir; bölüm 4.8 ‘e bakınız. Bu sonuçlar, General Practitioners Research Database adlı veri tabanının kullanıldığı bir çalışmada doğrulanamamıştır.

Venöz tromboembolizm

Östrojen veya östrojen-progestojen içeren hormon replasman tedavilerine (HRT) eşlik eden, rölatif venöz tromboembolizm (VTE) (derin ven trombozu veya akciğer embolisi) riski daha yüksektir. Kontrollü, randomize bir çalışmada ve epidemiyolojik çalışmalarda bu çeşit hormon replasman tedavisi kullanan kadınlardaki riskin, kullanmayanlardakinin 2-3 katı olduğu bulunmuştur.
Kullanmayanlar için 5 yıllık bir zaman diliminde VTE görülme olgu sayısı, 50-59 yaşlarında her 1000 kadından 3 ve 60-69 yaş dilimindeki her 1000 kadından 8 olarak tahmin edilmiştir. Sağlıklı ve 5 yıl HRT kullanan kadınlarda 5 yıllık süre boyunca ilave VTE vakası 50-59 yaş aralığındaki 1000 kadında 2 ve 6 (en iyi tahmin = 4), 60-69 yaşlarındaki kadınlarda ise 1000 kadında 5 ve 15 (en iyi tahmin =9) arasında tahmin edilmiştir. Böyle bir olayın gelişme olasılığı hormon replasman tedavisinin (HRT) birinci yılında, daha sonraki yıllara kıyasla daha fazladır. LİVİAL’in aynı düzeyde risk taşıyıp taşımadığı bilinmemektedir.

Genellikle VTE için anlaşılır risk faktörleri kişisel öykü ya da aile öyküsü, ağır obezite (BMI >30 kg/m ) ve sistemik lupus erythematosus (SLE) içerir. VTE’ de variköz damarların muhtemel rolü konusunda fikir birliği yoktur.

VTE öyküsü olan ya da bilinen trombofilik durumu olan hastalar artan VTE riski taşımaktadırlar. HRT bu riski arttırabilir. Kişisel yada belirgin ailesel tromboembolizm veya tekrarlayan düşük öyküsü bulunanlar trombofilik yatkınlığı dışlamak için araştırılmalıdır. Trombofilik faktörlerin tam değerlendirmesi yapılana ya da antikoagülan tedavisi başlatılana kadar bu hastalarda HRT kullanımı kontrendike olarak değerlendirilmelidir. Antikoagülan tedavisi alan kadınlarda HRT kullanımının yarar-risk durumu dikkatle değerlendirilmelidir.

VTE riski, uzamış immobilizasyon, major travma veya major ameliyatla geçici olarak artabilir. Tüm operasyon sonrası hastalarda olduğu gibi, cerrahiyi takip eden VTE’yi önlemek için profilaktik ölçümlere özellikle dikkat edilmelidir.
Uzamış immobilizasyon elektif cerrahi, özellikle karın ameliyatları veya alt ekstremiteye ait ortopedik ameliyatlar sonrası ise HRT’ nin mümkünse geçici olarak 4-6 hafta öncesinden kesilmesi düşünülmelidir. Tedaviye, hasta tamamen hareketli hale geçmeden başlanmamalıdır.

Eğer VTE terapinin başlangıcından sonra gelişirse, ilaç kesilmelidir. Hastalar, potansiyel tromboembolik semptomların (örn. bir bacağın ağrılı şişmesi, göğüste ani ağrı, dispne) farkına varır varmaz doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Koroner arter hastalığı (KAH)

• Randomize kontrollü çalışmalarda, devamlı konjüge östrojenler ve medroksiprogesteron asetat (MPA) ‘la kardiyovasküler yarar olduğuna dair kanıt yoktur. İki büyük klinik çalışma (WHI ve HERS, yani Kalp ve Östrojen/progestin

Replasman Çalısması) kullanımın ilk yılında, muhtemel kardiyovasküler morbidite riskinde artış olduğunu ve genel bir yararı olmadığını göstermiştir. Diğer HRT ürünler için kardiyovasküler morbidite veya mortalite etkilerini inceleyen randomize, kontrollü çalışmalarda sadece sınırlı düzeyde veri söz konusudur. Bu nedenle bu bulguların diğer HRT’lerine de özgü olup olmadığı konusu belirsizdir.

İnme

• Tibolon iskemik inme riskini, tedavinin birinci yılından itibaren artırır (bölüm 4.8’e bakınız). Tedavi başlangıcındaki inme riskiyle hastanın yaşı arasında güçlü beraberlik mevcut olduğundan tibolonun bu etkisi, ileri yaşlarda daha fazladır.

Over kanseri

• Histerektomi geçiren kadınlarda uzun dönem (en az 5-10 yıl) tek başına-östrojen HRT ürünlerinin kullanılması bazı epidiyomolojik çalışmalarda over kanseri riskinde bir artışla ilişkilendirilmiştir. Kombine HRT’sinin uzun-dönem kullanımının tek başına-östrojen içeren ürünlerden farklı bir risk oluşturup oluşturmadığı belirsizdir.

Diğer durumlar

• Lapp laktaz eksikliği, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya Galaktoz intoleransı gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

• LİVİAL kontraseptif amaçlı kullanım için değildir.

• LİVİAL ile tedavi HDL kolestrolünü doza bağlı olarak belirgin şekilde (2 yıl sonra 1.25 mg tek doz ile % -16.7’den, 2.5 mg doz için %-21.8’e kadar) azaltmıştır. Toplam trigliserid ve lipoprotein seviyeleri ayrıca düşmüştür. Toplam kolestrol ve VLDL-C seviyelerindeki düşüş doza-bağımlı değildir. LDL-C seviyeleri değişmemiştir. Bu bulguların klinik anlamı henüz bilinmemektedir.

• Östrojenler sıvı retansiyonuna neden olabilir, bu nedenle kardiyak ya da böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatle gözlenmelidir.

• Önceden hipergliseridemisi olan kadınlar, HRT ya da östrojen replasmanı tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir. Çünkü östrojen tedavisi görenlerde pankreatite neden olan plazma trigliseridlerinde büyük artışlar ender de olsa görülmektedir. .

• LİVİAL ile tedavi tiroid bağlayıcı globulinde (TBG) ve toplam T4’de az miktarda düşüşe neden olmaktadır. Toplam T3 düzeyleri değişmemektedir. LİVİAL ile seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG) düşerken, kortikoid bağlayıcı globulin (KBG) ve kortizol etkilenmemektedir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİVİAL'in uyanıklık ve konsantrasyon üzerinde herhangi bir etkiye sahip olup olmadığı bilinmemektedir.