5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri / diüretikler ATC kodu: C09BA06

ACCUZIDE, antihipertansif etki yanında diüretik etkiye de sahiptir.

Bir ADE inhibitörü olan kinapril ve bir diüretik olan hidroklorotiyazid, hipertansiyonda ayrı ayrı ve kombinasyon şeklinde kullanılmaktadır. Her ikisinin de hipotansif etkileri aditiftir. Klinik araştırmalarda, kinapril ve hidroklortiyazidin beraber kullanımı, kan basıncını her iki ajanın ayrı kullanımından daha fazla düşürmüştür. Kinapril ve hidroklortiyazidin beraber kullanımının her iki etken maddenin de farmakokinetiğine herhangi bir etkisi yoktur.

Diüretik etkisinin bir sonucu olarak hidroklortiyazid; plazma renin aktivitesini (PRA) arttırır, aldesteron salimim arttırır, serum potasyum seviyesini düşürür ve idrarla atılan potasyum miktarını arttırır. Kinapril verilmesi renin-anjiyotensin-aldosteron eksenini inhibe ederek hidroklortiyazidle ilişkilendirilen potasyum azalmasını hafifletir.

Etki mekanizması

Kinapril:

Kinapril, karaciğerde hidroliz sonucu ADE inhibitörü olan kinaprilata dönüşür. ADE, anjiyotensin I’i vazoaktif bir madde olan anjiyotensin IFye dönüştüren bir peptidildipeptidazdır.

ADE inhibisyonu, vazokonstriksiyona yol açan anjiyotensin IFnin dokular ve plazmadaki yapımını azaltarak aldosteron salgılanmasını azaltır ve böylece serum potasyum konsantrasyonunun yükselmesine yol açar. Anjiyotensin IFnin renin salgılanması üzerindeki negatif etkisi ortadan kalktığı için plazma renin aktivitesi artar. ADE aynı zamanda vazodepresif bir peptid olan bradikinini parçaladığı için, ADE inhibisyonu sonucu dolaşımdaki ve lokal kalikrein-kinin sisteminin aktivasyonunda artış ve dolayısıyla prostaglandin sisteminde aktivasyon meydana gelir. Bu mekanizmanın ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisine katkıda bulunması ve bazı yan etkilerinin nedeni olması mümkündür.

Hi drokl orotiy azi d:

Hidroklorotiyazid bir benzotiyadiaziddir. Tiyazidler böbrekleri doğrudan etkileyerek sodyum ve klorür ile birlikte su atılımını arttırır. Distal tubulusların ilk bölümleri, ana etki bölgesidir. Tiyazidler, hücrelerin lümene bakan membranında elektronötral sodyum klorür kotransportunu inhibe eder. Potasyum ve magnezyum atılımı artar, kalsiyum atılımı azalır. Hidroklorotiyazid, az miktarda bikarbonat atılımına yol açar ve atılan klorür miktarı sodyumdan daha fazladır. Hidroklorotiyazid tedavisi sırasında metabolik asidoz meydana gelebilir.

Hidroklorotiyazid proksimal tubuluslardan aktif olarak atılır. Metabolik asidoz veya metabolik alkalozda diüretik etkisi azalmaz.

Hidroklorotiyazidin antihipertansif etki mekanizmasında, sodyum dengesinin değişmesi, ekstraselüler su ve plazma hacminin azalması, renal vasküler direncin değişmesi ve noradrenalin ile anjiyotensin IFye karşı reaktivite azalmasının rolü tartışılmaktadır.

Klinik etkiler

Kinapril:

Kinapril, hipertansiyonlu hastalarda hem ayakta hem de yatarken ölçülen kan basıncında düşme sağlar ve kalp hızında dengeleyici yükselmeye neden olmaz. Hemodinamik araştırmalarda, kinapril, periferik arter direncinde belirgin bir azalmaya neden olur. Renal kan akımında ve glomerül fıltrasyon hızında genellikle klinik açıdan önemli bir değişiklik olmaz. Hastaların çoğunluğunda antihipertansif etki, oral yoldan verilmesinden yaklaşık 1 saat sonra ortaya çıkmaya başlar ve en yüksek etki 2-4 saat sonra görülür. Herhangi bir kinapril dozunun en güçlü hipotansif etkisi tedavinin 3-4’üncü haftasından sonra ortaya çıkar. Uzun süre önerilen dozlarda kullanıldığında antihipertansif etkisi azalmaz. Tedavisinin aniden kesilmesi, kan basıncında hızlı ve aşırı yükselmeye (rebound etki) yol açmaz.

Hi drokl orotiy azi d:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Kinapril:

Emilim:

Oral yoldan verilmesinden sonra 1 saat içinde en yüksek kinapril konsantrasyonuna ulaşılır. Kinapril ve metabolitlerinin idrardan eldelerine göre, emilim yaklaşık %60’dır. Yemeklerle birlikte alınması kinaprilin emilimini etkilemez. Pik plazma kinaprilat konsantrasyonlan oral kinapril dozu sonrası yaklaşık 2 saat sonra gözlenir.

Dağılım:

Kinapril ve kinaprilat proteinlere yaklaşık %97 oranında bağlanır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar kinaprilin ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir.

Biyotransformasvon:

Kinapril emildikten sonra hızla ve tama yakın olarak aktif ana metaboliti olan kinaprilata dönüşür. Aynca, önemsiz miktarda ve farmakolojik olarak aktif olmayan metaboliti eri de meydana gelir. Aktif metabolit olan kinaprilatın en yüksek plazma düzeyine, kinaprilin oral yoldan alınmasından yaklaşık 2-3 saat sonra ulaşılır.

Eliminasyon:

Kinapril yaklaşık 1 saatlik yarılanma ömrüne sahiptir. Kinapril dozunun yaklaşık %60’ı böbrekler, %40’ı feçes ile atılır. Kinaprilat temel olarak böbrekler aracılığıyla atılır; akümülasyon yarılanma ömrü yaklaşık 3 saat ve ADE’den disosiyasyon yanlanma ömrü yaklaşık 26 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Emilim:

Oral yoldan alınan hidroklorotiyazidin %50-80’i yaklaşık 1 - 2.5 saatte emilir. 12.5, 25 ve 50 mg hidroklorotiyazidin oral yoldan alınmasından sonra, sırasıyla en yüksek plazma konsantrasyonu olan 70 ng/ml’ye 1.5-4 saat, 142 ng/ml’ye 2-5 saat, 260 mg/ml’ye 2-4 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine %65 oranında bağlanır. Göreceli dağılım hacmi 0.5

1.1.l/kg arasındadır

Biyotransformasvon:

Hidroklorotiyazid değişmeden böbrekler yoluyla atılır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazidin %95’inden büyük bir oranı böbreklerden değişmeden atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi dakikada 60 ml’ye kadar azalmış böbrek yetmezliği olan hastalarda, kinapril ve kinaprilat plazma düzeyi eğrisinin normal olduğu görülmüştür. Kreatinin klerensi 60 ml/dak’nın altında ise, kinaprilat düzeyi yükselir, en yüksek plazma düzeyine daha geç ulaşır ve eliminasyon yarılanma süresi de uzar.

Hidroklorotiyazidin böbrek yetmezliğinde atılımı yavaşlar ve yanlanma süresi uzar. Hidroklorotiyazidin böbreklerden atılımı, kreatinin klerensi ile yakından bağlantılıdır. Karaciğer sirozu, hidroklorotiyazidin farmakokinetik özelliklerinde önemli bir değişikliğe yol açmaz.

Yaslılarda:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ACCUZIDE ile hayvanlarda karsinoj eni site, mutajenisite ve fertilite çalışmalan yapılmamıştır.

Kinapril hidroklorür fareler ve sıçanlarda 104 hafta boyunca sırasıyla günde 75 ve 100 mg/kg (maksimum insan dozunun sırasıyla 50 ve 60 katı) dozunda kullanıldığında kanserojen bir etki göstermemiştir. Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan Ames bakteri deneyinde ne kinapril ne de kinaprilatın mutajen etki göstermemiştir. Kinapril ayrıca şu genetik toksikoloji çalışmalannda da negatif çıkmıştır: in vitro memeli hücre nokta mutasyonu, kültürlenmiş memeli hücrelerinde kardeş kromatid değişimi, fareler üzerinde yapılan mikronükleus deneyi, V79 kültürlü akciğer hücreleri ile in vitro kromozom aberasyonu ve sıçan kemik iliği ile yapılan in vivo sitogenetik çalışma. 100 mg/kg/gün’e (maksimum günlük insan dozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir

Sıçanlarda günde 150 mg/kg kinapril dozlarında maternal toksisite gözlenmesine rağmen, günde 300 mg/kg (maksimum insan dozunun 180 katı) kadar yüksek dozlarda herhangi bir fetotoksik veya teratojen etkiler gözlenmemiştir. Kinapril tavşanlarda teratojenik değildir; ancak diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, bazı tavşanlarda maternal toksisite ve embriyotoksik etkiler 0.5 mg/kg/gün ve 1 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda kullanıldığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda gebeliğin geç safhalannda ve laktasyon döneminde 25 mg/kg/gün veya daha yüksek dozunda kullanıldığında yavrularda büyüme geriliği ortaya çıkmıştır. Hidroklorotiyazid, TA98 ve TA100 zincirleri kullanarak 5 mg/plak maksimum konsantrasyonda in vitro Ames mikrobiyal mutajen testinde mutajenik olmamıştır. Hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalardan alınan idrar numunelerinde, ames testinde mutajenik aktivite saptanmamıştır. Hidroklorotiyazid Çin hamster över hücrelerinde kardeş kromatit değişimine sebep olmuştur, ancak metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyonsuz kromozal düzensizliği indüklememiştir. Hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda fare lenfoma hücrelerinde mutasyonları indüklemiştir. Hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi ve çaprazlaşma (homolog kromozomlar arasında karşılıklı parça değişimi) olaylarını indükleyebilen ilaç sayısı Aspergillus nidulans kullanılarak ölçülmüştür. Hidroklorotiyazid dahil çok sayıda ilaç; hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi olayını indükler.