5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J06AA

Etki mekanizması:

Zehir karakteristik olarak nörotoksiktir; ancak genellikle kardiyotoksik ve aynca sıklıkla miyotoksik faktörler içerir.

Akrep sokmasından sonra klinik semptomlann başlangıcı hızlıdır (5-30 dakika içinde). Akrep zehrinin klinik belirtileri kusma, sokulan bölgede yoğun ağn, hipertermi, kardiyak aritmi (sinüs bradikardisi veya sinüs taşikardisi), tam atrioventriküler blok, sinüs anesti, kalp yetmezliği, ventriküler ektopik nabız ve nadiren pulmoner ödemdir. Ölüm sebebi genellikle solunum yetmezliği ve kardiyovasküler göstergelerdir.

Akrep zehri su, tuzlar, küçük moleküller, peptitler ve proteinlerin kompleks bir kanşımından meydana gelen bir salgıdır. Akrepler tehhkeyi ilk sezdikleri zamanda, ön-zehir adı verilen küçük miktarda saydam bir zehir salgılar. Salgılama devam ettiği takdirde bulamk, yoğun ve beyaz renkli bir zehir bırakır. Salgılama sürecinde ön-zehir/zehir karışımını gözlemlemek mümkündür; bu süreçte berrak ve bulanık sıvılar yavaşça birbirine karışır.

Ön-zehir, yüksek miktarda K+ tuzu ile bazıları rektifiye (doğrultma) K+ kanallarını bloke eden ve yaygın lokal depolarizasyon nedeniyle ciddi ağrı ve toksisite oluşturan çeşitli peptitlerin kombinasyonunu içerir. Ön-zehirde yüksek oranda bulunan ekstraselüler K+, hücreleri depolarize edebilir ve aynca lokal elektrokimyasal eğimi azaltarak istirahat potansiyelinin yeniden tesisini zorlaştırabilir. K+’un denge potansiyelindeki bu pozitif değişiklik, rektifiye K+ kanallann blokajı ile birleştiğinde istirahat potansiyeline dönüş daha da geciktirilerek uzatılmış bir etkiye neden olur.

Biyolojik aktivitenin büyük kısmı peptitlere aittir. Zehir kanşımında omurgalılara ve omurgasızlara spesifik hale gelmiş ya da her ikisine karşı aktif olan peptitler bulunmaktadır. Üç grubun da üyeleri iyi karakterize edilmiştir ve Na+, K+, CF ve Ca2+ gibi majör iyon kanalı tipleri ile riyanodine hassas Ca2+ kanallannı hedefleyen peptitleri içerirler. Zehrin yıkıcı akvititesi, aym anda birçok iyon kanalı tipini hedef alabilme kapasitesinden kaynaklanır ve bunun sonucunda avı veya avcıyı sakat bırakan ya da öldüren masif ve tekrarlayan depolarizasyon meydana gelir.

Zehirdeki nörotoksinlerin neredeyse tümünün, çok katlı ve disülfür köprülü moleküller olduğu bildirilmektedir. Ön-zehir hem böceklere hem de memelilere karşı etkilidir. Ön-zehir, zehir ile karşılaştırıldığında daha tesirlidir; ancak aktivitesi daha azdır. Ön-zehrin kimyasal analizleri zehre kıyasla yaklaşık 6 kat daha az protein içerdiğini ve K+ tuz konsantrasyonunun 16 kat daha yüksek olduğunu göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akrep sokmasına karşı antitoksin (at) ile ilgili klinik öncesi veriler, standart güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalarına dayamlarak, insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.

Hayvanda üreme toksisitesine yönelik çalışmalar ile ilgili veri yetersizdir.

Klinik öncesi güvenlilik testi hayvanlarda zararsızlık testini (anormal toksisite) içermektedir: fareler (İsviçre beyaz
) ve kobaylar. Ağırlıkları 17 g ila 24 g arasında değişen beş sağlıklı fareye intraperitoneal yolla, bir insan dozu ancak 1.0 mL’den fazla olmayan bir miktar (0,5 mL) enjekte edilmiştir. Hayvanlar 7 gün süreyle izlenmiştir. Hayvanlardan hiçbirinin hastalık belirtisi göstermemesi halinde preparat testi geçecektir. Birden fazla hayvamn ölmesi halinde preparat testi geçemeyecektir. Bir hayvamn ölmesi ya da hastalık belirtileri göstermesi halinde testin tekrarlanması gerekecektir. İkinci gruptaki hayvanlardan hiçbiri belirtilen zaman aralığında ölmez ya da hastalık belirtileri göstermez ise preparat testi geçecektir.

Test aynca ağırlıktan 250 g ile 400 g olan iki sağlıklı kobay üzerinde de gerçekleştirilmiştir. Her bir hayvana intraperitoneal yolla bir insan dozu ancak 5.0 mL’den fazla olmayan bir miktar (5.0 mL) enjekte edilmiştir. Hayvanlar 7 gün süreyle izlenmiştir. Hayvanlardan hiçbirinin hastalık belirtisi göstermemesi halinde preparat testi geçecektir. Birden fazla hayvanın ölmesi halinde preparat testi geçemeyecektir. Bir hayvanın ölmesi ya da hastalık belirtileri göstermesi halinde testin tekrarlanması gerekecektir. İkinci gruptaki hayvanlardan hiçbiri belirtilen zaman aralığında ölmez ya da hastalık belirtileri göstermez ise preparat testi geçecektir.