ADEMPAS 2 mg 42 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikleri
Bayer Firması
Güncelleme : 3 Temmuz 2018
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
ADEMPAS’ın güvenlilik profilinin her iki popülasyonda benzer olduğu görülmüş olduğundan, plasebo kontrollü, 12 ve 16 haftalık klinik çalışmalarda tanımlanan advers ilaçreaksiyonları (AİR’ler) aşağıdaki listede birleştirilmiş sıklıklar şeklinde gösterilmektedir.
İstenmeyen etkilerin büyük çoğunluğuna vaskülatürde veya gastrointestinal sistemde düz kas hücrelerinin relaksasyonu neden olmuştur.
En yaygın olarak bildirilen, ADEMPAS ile tedavi edilen (günde üç kez 2.5 mg’a kadar) hastaların > %10’unda ortaya çıkan advers reaksiyonlar şunları içermiştir: baş ağrısı, başdönmesi, dispepsi ve gastrit, periferik ödem, bulantı, diyare ve kusma.
Kontrolsüz, uzun süreli uzatma çalışmalarındaki daha uzun süreli gözlemlerde güvenlilik profili, plasebo kontrollü faz III çalışmalarında gözlenene benzer olmuştur.
ADEMPAS ile tedavi edilen KTEPH veya PAH hastalarında ciddi hemoptizi ve pulmoner hemoraji (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri).
Pivotal, plasebo kontrollü çalışmalarda bir advers olay (AO) nedeniyle çalışmalardan ayrılmaların genel oranları, tüm tedavi kollarında düşüktür (Birleştirilmiş veriler: ADEMPASiçin %2.9 ve plasebo için %5.1).
Advers reaksiyonların listesi
ADEMPAS ile gözlenen advers ilaç reaksiyonları, aşağıda listelenmektedir.
Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfına göre sınıflandırılmaktadır (MedDRA versiyon [15.0]). Belli bir reaksiyonu, eşanlamlılarını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygunMedDRA terimi kullanılmıştır.
Klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonları sıklıklarına göre sınıflandırılmaktadır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Faz III çalışmalarındaki hastalarda bildirilen tedaviye bağlı tüm advers ilaç reaksiyonları (birleştirilmiş CHEST 1 ve PATENT 1 verileri):
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Gastroenterit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Palpitasyonlar
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Hemoptizi, epistaksis, nazal konjesyon Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji*
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Dispepsi ve gastrit, diyare, bulantı, kusma
Yaygın: Gastroözofageal reflü hastalığı, disfaji, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, konstipasyon, abdominal distansiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Periferik ödem
* Kontrolsüz tasarımlı, uzun süreli uzatma çalışmalarında ölümcül pulmoner hemoraji bildirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck. gov.tr;e- posta: tufam@titck. gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Dikkatsizlik sonucu, 2-32 gün arasında günlük toplam 9-25 mg riociguat doz aşımı vakaları bildirilmiştir.
Advers reaksiyonlar, daha düşük dozlarda görülenlerle benzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Spesifik bir antidotu mevcut değildir.
Doz aşımı durumunda, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler alınmalıdır.
Belirgin hipotansiyon durumunda aktif kardiyovasküler destek gerekebilir.
Riociguatın plazma proteinine yüksek oranda bağlanma özelliği nedeniyle, diyalizle uzaklaştırılması beklenmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler ATC kodu: C02KX05
Etki mekanizması/Farmakodinamik etkiler:
Riociguat, nitrik oksit (NO) reseptörü ve kardiyopulmoner sistemde bir enzim olan çözünür guanilat siklaz (sGC) uyarıcısıdır.
NO, sGC’ye bağlandığında, bu enzim sinyalleyici molekül siklik guanozin monofosfat (cGMP) sentezini katalize eder. Hücre içi cGMP; vasküler tonusu, proliferasyonu, fibrozu veinflamasyonu etkileyen düzenleyici proseslerde önemli bir rol oynar.
Pulmoner hipertansiyon; endotel disfonksiyon, bozulmuş nitrik oksit sentezi ve NO-sGC-cGMP yolağının yetersiz uyarılması ile ilişkilidir.
Riociguat, ikili etki mekanizmasına sahiptir. NO-sGC bağlanmasını stabilize ederek sGC’yi endojen NO’ya duyarlı hale getirir. Riociguat ayrıca NO’dan bağımsız olarak, farklı birbağlanma bölgesi yoluyla sGC’yi doğrudan uyarır.
Riociguat, NO-sGC-cGMP yolağında iyileşme sağlayarak cGMP üretiminde artışa yol açar. Klinik etkililik:
KTEPH hastalarında etkililik
Çalışma tasarımı
KTEPH hastalarında randomize, çift kör, çok-uluslu, çok-merkezli, plasebo kontrollü bir faz III çalışma (CHEST-1) gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya, ameliyata uygun olmayan (bağımsızbir karar kurulunca değerlendirildiği üzere) ya da pulmoner endarterektomi (PEA) sonrasındadirençli veya nükseden KTEPH’li hastalar alınmıştır.
Hasta popülasyonu, 18 ila 80 yaş arası erkek ve kadın hastalardan oluşmuştur. Hastaların %72’si ameliyata uygun olmayan KTEPH, %28’i ise PEA sonrasında dirençli veya nüksedenKTEPH hastasıdır.
Hastaların büyük çoğunluğunda çalışma başlangıcında DSÖ Fonksiyonel Sınıfın II (%31) veya III (%64) olduğu belirlenmiştir. Başlangıçtaki ortalama altı dakikalık yürüme mesafesi(6DYM) 347 metredir. Hastaların hiçbiri önceden tedavi almamıştır (PAH’a spesifik ilaçlarhariç tutulmuştur).
CHEST-l’e tedavi uygulanmış ve güvenlilik değerlendirmesi açısından uygun 261 hasta alınmış olup bu hastalar, iki tedavi grubundan birine randomize edilmişlerdir: riociguat ilegünde üç kez 2.5 mg’a kadar bireysel doz titrasyonu (BDT) (n=173, riociguat grubu olarakadlandırılmaktadır) veya plasebo (n=88). Sekiz haftalık titrasyon fazı süresince riociguatdozu, hastanın sistolik kan basıncı ve hipotansiyon belirti veya semptomlarına dayalı olarak 2haftada bir titre edilmiştir. Titrasyon sonunda bireyselleştirilmiş bir doza ulaşılmıştır.
Etkililik sonlanım noktaları:
Tüm p-değerleri katmanlı Wilcoxon testine dayanmıştır (farklı bir test belirtilmediği sürece). Tüm %95 Güven Aralığı (GA) ve tedavi etkileri için eşdeğişken analizi (ANCOVA) esasalınmıştır.
Birincil sonlanım noktası:
Birincil sonlanım noktası, 16. haftada (son vizit) 6DYM’de başlangıca göre, plasebo ile karşılaştırmalı değişikliktir.
2. haftadan itibaren yürüme mesafesinde düzelmeler açıkça görülmüş ve 16. haftada (n=261) riociguat grubunda 6DYM’deki artış plasebo ile karşılaştırıldığında 46 m olmuştur(%95 GA: 25 m ila 67 m; p<0.0001) (ITT analizi, bkz. Tablo 1). Değerlendirilen tüm altgruplarda plasebo karşısında riociguat ile daha fazla düzelmeler gözlenmiştir. Ameliyatauygun olmayan hastalar (n=189) 6DYM’de 54 m’lik bir artış gösterirken (%95 GA: 29 m ila79 m), PEA sonrasında dirençli veya nükseden KTEPH’li hastalarda (n=72) 6DYM’deki artış27 m olmuştur (%95 GA: -10 m ila 63 m).
Tablo 1: CHEST-1 çalışmasında 16. haftada (son vizit: ITT analiz seti) riociguatın
6DYM üzerindeki etkileri
İkincil sonlanım noktaları:
Yürüme mesafesindeki düzelmelere ek olarak klinik olarak anlamlı ikincil sonlanım noktalarında istikrarlı düzelmeler elde edilmiştir.
Aşağıdaki ikincil etkililik değişkenlerinde plasebo grubuna kıyasla riociguat grubu için istatistiksel olarak anlamlı düzelme gösterilmiştir:
• Pulmoner vasküler direnç (PVR): Anlamlı düzeyde azalmış PVR (p<0.0001,başlangıca göre plasebo için düzeltilmiş ortalama değişiklik: -246 dyn*s*cm-5; %95GA -303 ila -190; p<0.0001; bkz. Tablo 2).
• NT-proBNP: Anlamlı düzeyde azalmış NT-proBNP (başlangıca göre plasebo için düzeltilmiş ortalama değişiklik -444 ng/L, GA -843 ila -45; bkz. Tablo 2).
• DSÖ fonksiyonel sınıfı: 16. haftada (son vizit) plasebo grubuna (%15) kıyaslariociguat grubunda (%33) en az bir fonksiyonel sınıf şeklinde anlamlı düzelme olmuşve en az bir fonksiyonel sınıf azalması riociguat grubundaki hastaların %5’inde,plasebo grubunun ise %7’sinde görülmüştür (p = 0.0026; bkz. Tablo 3). Fonksiyonelsınıf, riociguat grubundaki hastaların %62’sinde, plasebo grubundakilerin ise%78’inde değişmemiştir.
Aşağıdakiler için riociguat grubu lehine etki gösterilmiştir (hiyerarşik testlerin sınırlamasıyla1):
• Klinik kötüleşmeye kadar geçen süre: Plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyaslariociguat ile tedavi edilen hastalarda klinik kötüleşmeye kadar geçen süre uzamıştır(p = 0.1724; Katmanlı log-sıra testi). 16. haftada (son vizit) plasebo (%5.7) ilekarşılaştırıldığında riociguat ile tedavi edilen hastalarda (%2.3), klinik kötüleşmevakalarının daha düşük insidansta olması yönünde bir eğilim gözlenmiştir (p = 0.2180,Mantel-Haenszel tahmini, bkz. Tablo 4, bkz. Şekil 1).
• Borg CR 10 ölçeği: Borg CR 10 ölçeğinde düzelme (riociguat için -0.8’e kıyasla plasebo için +0.2, p = 0.0035).
• Avrupa yaşam kalitesi (EQ-5D): EQ-5D’de düzelme (başlangıca göre değişiklik 0.13; %95 GA 0.06 ila 0.21; p<0.0001).
• Pulmoner Hipertansiyon ile Yaşama (LPH): LPH’de düzelme (başlangıca göre değişiklik -5.8; p = 0.1220; %95 GA -10.45 ila -1.06).
Çalışma Popülasyonu | Başlangıç [SS] | Başlangıca göre Değişiklik[SS] | Plasebo için düzeltilmişfark | %95 GA | p- değeri |
PVR (dyn*s*cm-5) | 791 | -226 | -246 | -303 ila -190 | <0.0001 |
Riociguat (BDT) (n=151) | [432] | [248] | |||
PVR (dyn*s*cm-5) | 779 | ||||
Plasebo (n=82) | [401] | [274] | |||
NT-proBNP (ng/L) | 1508 | -291 | -444 | -843 ila -45 | <0.0001 |
Riociguat (BDT) (n=150) | [2338] | [1717] | |||
NT-proBNP (ng/L) Plasebo (n=73) | 1706 [2567] | 76 [1447] |
Tablo 3: CHEST-1 çalışmasında 16. haftada (son vizit, ITT analiz seti) riociguatın
Fonksiyonel Sınıftaki değişiklik üzerindeki etkileri
Fonksiyonel Sınıfta Değişiklik | Riociguat (n=173) | Plasebo (n=87) |
Düzeldi | 57 (%33) | 13 (%15) |
Stabil | 107 (%62) | 68 (%78) |
Kötüleşti | 9 (%5) | 6 (%7) |
p-değeri = 0.0026 |
Tablo 4: CHEST-1 çalışmasında riociguatın klinik kötüleşme vakaları üzerindeki
etkileri (ITT analizi seti)
Klinik Kötüleşme Vakaları | Riociguat (BDT) (n=173) | Plasebo (n=88) |
Herhangi bir klinik kötüleşme yaşayan hastalar* | 4 (%2.3) | 5 (%5.7) |
Ölüm | 2 (%1.2) | 3 (%3.4) |
PH nedeniyle hastaneye yatırılma | 1 (%1.1) | |
PH nedeniyle 6DYM’de azalma | 1 (%0.6) | 2 (%2.3) |
PH nedeniyle FS’de devamlı kötüleşme | 1 (%1.1) | |
Yeni PH tedavisine başlama | 2 (%1.2) | 1 (%1.1) |
* p-değeri = 0.2180 (Mantel-Haenszel tahmini)
Not: Hastalar birden fazla klinik kötüleşme vakası yaşamış olabilir.
Klinik kötüleşmeye kadar geçen sürenin CHEST-1 Kaplan-Meier grafiği
(Bay 63-2521 = Riociguat; ITT analiz seti)
109.0%
90.0%
80.0%
70.0%
60.0%
50.0%
40.0%
30.0%
20.0%
10.0%
0.0%
Log-Sıra P-Değeri: 0.1724 | ||
— | Bay 63-2521 Bireysel Titrasyon Plasebo |
0 14284256708498112
Tedavinin Başlangıcından Sonraki Gün
Hemodinamik parametreler:
Kapsamlı bir kardiyopulmoner hemodinamik veri grubu oluşturmak üzere, plasebo kontrollü çalışmanın başında ve sonunda 233 hastada sağ kalp kateterizasyonu gerçekleştirilmiştir (bkz.Tablo 5).
Plasebo ile karşılaştırıldığında riociguat grubunda istatistiksel olarak anlamlı derecede PVR’de (yukarıya bakınız) ve ortalama pulmoner arter basıncında (PAPort) azalma (-5.0mmHgs p<0.0001) ve kardiyak indekste artış (0.47 L/dak/m2; p<0.0001) gösterilmiştir.Yukarıda tanımlanan hemodinamik değişkenlerde görülen düzelme, diğer ilişkilihemodinamik parametrelerde de gözlenmiştir.
CHEST-1, başlangıç ile son vizit arasında hemodinamik parametrelerdeki değişim: Riociguat 1.0-2.5 mg (RIO) ve plasebo (PBO) karşılaştırması(ITT analiz seti)
Parametre (birim) | Ortalama değişiklikRIO PBO | LS ortalama fark | %95 GA | ANCOVA p-değeri | Katmanlı Wilcoxon testip-değeri | |
PCWP (mmHg) | 0.59 | 0.18 | 0.58 | -0.36 ila 1.53 | 0.2268 | 0.2285 |
RAP (mmHg) | -1.04 | -0.55 | -0.55 | -1.72 ila 0.62 | 0.3566 | 0.3593 |
PAPsyst (mmHg) | -6.84 | 0.95 | -7.52 | -10.88 ila -4.16 | <0.0001 | <0.0001 |
PAPdiast (mmHg) | -3.05 | 0.67 | -3.62 | -5.30 ila -1.95 | <0.0001 | 0.0002 |
PAPort (mmHg) | -4.31 | 0.76 | -4.96 | -6.75 ila -3.16 | <0.0001 | <0.0001 |
MAP (mmHg) | -9.27 | -0.29 | -9.15 | -11.83 ila -6.46 | <0.0001 | <0.0001 |
SvÜ2 (%) | 2.95 | -0.44 | 3.85 | 1.46 ila 6.25 | 0.0017 | 0.0010 |
CO (L/dak) | 0.81 | -0.03 | 0.86 | 0.59 ila 1.12 | <0.0001 | <0.0001 |
CI (L/dak/m2) | 0.45 | -0.01 | 0.47 | 0.33 ila 0.62 | <0.0001 | <0.0001 |
PVR* (dyn*s*cm-5) | -226 | 23.1 | -246.43 | -303.33 ila -189.53 | <0.0001 | <0.0001 |
PVRI (dyn*s*cm-5*m2) | -397 | 48.3 | -448.95 | -553.62 ila -344.27 | <0.0001 | <0.0001 |
SVR (dyn*s*cm-5) | -445 | 16.6 | -478.24 | -602.30 ila -354.19 | <0.0001 | <0.0001 |
SVRI (dyn*s*cm-5*m2) | -799 | 53.7 | -914.16 | -1140.97 ila -687.35 | <0.0001 | <0.0001 |
* PVR, çalışmanın ikincil sonlanım noktasıdır.
Diğer tüm parametreler, önceden sonlanım noktası olarak tanımlanmamıştır.
Uzun süreli KTEPH tedavisi
CHEST-1 çalışmasını tamamlayan 237 hasta, açık etiketli bir uzatma çalışmasına (CHEST-2) dahil edilmiştir. Sonlandırma tarihinde ortalama tedavi süresi 388 gün olup, medyan süre 336gündür (aralık: 15 ila 989 gün) ve toplam riociguat maruziyeti 206 hasta yılıdır.
CHEST-2 çalışmasında, 6DYM ve fonksiyonel sınıfta ek düzelmeler gözlenmiştir. Bir yılda sağkalım olasılığının %98 olduğu belirlenmiştir.
PAH hastalarında etkililik
Çalışma tasarımı
Daha önceden tedavi edilmemiş olan ya da bir endotelin reseptör antagonisti (ERA) veya bir prostasiklin analoğu (inhale, oral veya subkütan) ile önceden tedavi almış olan PAHhastalarında randomize, çift kör, çok uluslu, çok merkezli, plasebo kontrollü bir faz IIIçalışma (PATENT-1) gerçekleştirilmiştir.
Genel hasta popülasyonu, idiyopatik PAH (%61), ailesel PAH (%2), bağ dokusu hastalığı ile ilişkili PAH (%25), konjenital kalp hastalığı (%8), portal hipertansiyon (%3) ve anoreksijenveya amfetamin kullanımına bağlı PAH (%1) tanılarından birine sahip 18 ila 80 yaş arasında,erkek ve kadın hastalardan oluşmuştur.
Hastaların büyük çoğunluğunda çalışma başlangıcında DSÖ Fonksiyonel Sınıfının III (%54) veya II (%42) olduğu belirlenmiştir. Genel ortalama başlangıç 6DYM değeri 363 metredir.Hastaların %50’si daha önceden tedavi edilmemiş, %44’ü ERA’lar ile önceden tedavi almış,%6’sı ise tek başına prostasiklin analogları ile tedavi edilmiştir.
PATENT-l’e tedavi uygulanan ve güvenlilik değerlendirmesi açısından uygun 443 hasta alınmış olup bu hastalar, üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir: riociguat ile gündeüç kez 2.5 mg’a kadar bireysel doz titrasyonu (n=254); plasebo (n=126); ve günde üç kez1.5 mg’a kadar “üst sınırlı” doz titrasyonu (n=63; araştırma amaçlı doz kolu; istatistikseldeğerlendirme yapılmamıştır). Sekiz haftalık titrasyon fazı boyunca riociguat dozu, hastanınsistolik kan basıncı ve hipotansiyon belirti veya semptomlarına dayalı olarak 2 haftada birtitre edilmiştir. Titrasyon sonunda bireyselleştirilmiş bir doza ulaşılmıştır.
Etkililik sonlanım noktaları:
Daha önceden tanımlanmış birincil analiz, plaseboya karşı riociguat 2.5 mg tedavi kolu (riociguat grubu olarak adlandırılmaktadır) ile yapılmıştır. Tüm p-değerleri katmanlıWilcoxon testine dayanmıştır (farklı bir test belirtilmediği sürece). Tüm %95 GA ve tedavietkileri için eşdeğişken analizi (ANCOVA) esas alınmıştır.
Birincil sonlanım noktası:
Birincil sonlanım noktası, 12. haftada (son vizit) 6DYM’de başlangıca göre, plasebo ile karşılaştırmalı değişikliktir.
2. haftadan itibaren yürüme mesafesinde düzelmeler açıkça görülmüş ve 12. haftada riociguat grubunda plasebo ile karşılaştırıldığında 36 m olmuştur (%95 GA: 20 m ila 52 m; p<0.0001)(ITT analizi, bkz. Tablo 6). Değerlendirilen tüm alt gruplarda plaseboya kıyasla riociguat iledaha fazla düzelmeler gözlenmiştir. Daha önceden tedavi edilmemiş hastalarda (n=189)6DYM’de 38 m’lik artış olmuştur (%95 GA: 14 m ila 62 m).
Daha önceden tedavi edilmiş hastalar (n=191) 6DYM’de 36 m’lik artış göstermiştir (%95 GA: 15 m ila 56 m). Önceden ERA’larla tedavi edilmiş olan hastalarla (n=167) yapılan ilerialt grup analizi, 26 m’lik bir tedavi etkisi tahmini ortaya koymuştur (%95 GA: 5 m ila46 m). Daha önceden prostasiklin analogları ile tedavi edilmiş hastalarda (n=272), tedavietkisi tahmini 101 m olmuştur (%95 GA: 27 m ila 176 m).
1 Üç hasta. bir ERA ve prostasiklin analoğu ile eşzamanlı ön tedavi almıştır.
Tüm hasta popülasyonu | Riociguat (BDT) (n=254) | Plasebo (n=126) |
Başlangıç (m) | 361 | 368 |
[SS] | [68] | [75] |
Başlangıca göre değişiklik (m) | -6 | |
[SS] | [66] | [86] |
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) | ||
%95 GA, [p-değeri] | 20 m ila 52 m, | [<0.0001] |
Daha önceden tedavi edilmemiş hasta popülasyonu | Riociguat (BDT) (n=123) | Plasebo (n=66) |
Başlangıç (m) | 370 | 360 |
[SS] | [66] | [80] |
Başlangıca göre değişiklik (m) | -6 | |
[SS] | [74] | [88] |
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) | ||
%95 GA | 14 m ila 62 m | |
Daha önceden tedavi edilmiş hasta popülasyonu | Riociguat (BDT) (n=131) | Plasebo (n=60) |
Başlangıç (m) | 353 | 376 |
[SS] | [69] | [68] |
Başlangıca göre değişiklik (m) | -5 | |
[SS] | [58] | [83] |
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) | ||
%95 GA | 15 m ila 56 m |
İkincil sonlanım noktaları:
Yürüme mesafesindeki düzelmelere ek olarak klinik olarak anlamlı ikincil sonlanım noktalarında istikrarlı düzelmeler elde edilmiştir.
Aşağıdaki ikincil etkililik değişkenlerinde plasebo grubuna kıyasla riociguat grubu için istatistiksel olarak anlamlı düzelme gösterilmiştir:
• Pulmoner Vasküler Direnç (PVR): Anlamlı düzeyde azalmış PVR (p<0.0001,başlangıca göre plasebo için düzeltilmiş ortalama değişiklik: -226 dyn2s2cm-5; %95GA -281 ila -170; p<0.0001; bkz. Tablo 7).
• NT-proBNP: Anlamlı düzeyde azalmış NT-proBNP (başlangıca göre plasebo içindüzeltilmiş ortalama değişiklik -432 ng/L, %95 GA -782 ila -82; bkz. Tablo 7).
• Klinik kötüleşmeye kadar geçen süre: Plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyaslariociguat ile tedavi edilen hastalarda klinik kötüleşmeye kadar geçen süre anlamlıdüzeyde uzamıştır (p = 0.0046; Katmanlı log-sıra testi). 12. haftada (son vizit) plasebo(%6.3) ile karşılaştırıldığında riociguat ile tedavi edilen hastalarda (%1.2), anlamlıdüzeyde daha az klinik kötüleşme vakası gözlenmiştir. (p = 0.0285, Mantel-Haenszeltahmini, bkz. Tablo 9, bkz. Şekil 2).
• Borg CR 10 ölçeği: Borg CR 10 ölçeğinde anlamlı düzelme (riociguat için -0.4’e kıyasla plasebo için +0.1, p = 0.0022; bkz. Tablo 7).
Hastaların sağlığı açısından aşağıdakiler için riociguat grubu lehine etki gösterilmiştir (hiyerarşik testlerin sınırlamasıyla3):
• Avrupa yaşam kalitesi (EQ-5D): Başlangıca göre değişiklik 0.06; %95 GA 0.01 ila 0.11; p = 0.0663).
• Pulmoner Hipertansiyon ile Yaşama (LPH): LPH’de düzelme (başlangıca göredeğişiklik -6.2; p = 0.0019; %95 GA -9.8 ila -2.5).
Tablo 7: PATENT-1 çalışmasında 12. haftada (son vizit) riociguatın PVR, NT-
proBNP ve Borg CR 10 ölçeği üzerindeki etkileri
Çalışma Popülasyonu | Başlangıç [SS] | Başlangıca göre Değişiklik [SS] | Plasebo için düzeltilmiş fark | %95 GA | P- değeri |
PVR (dyn*s*cm-5) Riociguat (BDT)(n=232) | 791 [453] | -223 [260] | -226 | -281 ila -170 | <0.0001 |
PVR (dyn*s*cm-5) Plasebo (n=107) | 834 [477] | -9 [317] | |||
NT-proBNP (ng/L) Riociguat (BDT)(n=228) | 1027 [1799] | -198 [1721] | -432 | -782 ila -82 | <0.0001 |
NT-proBNP (ng/L) Plasebo (n=106) | 1228 [1775] | 232 [1011] | |||
Borg CR 10 Ölçeği Riociguat (BDT)(n=254) | 3.9 [2.2] | -0.4 [17] | 0.0022 | ||
Borg CR 10 Ölçeği Plasebo (n=126) | 3.9 [2.5] | 0.09 [2.1] |
Fonksiyonel Sınıfta Değişiklik | Riociguat (BDT) (n=254) | Plasebo (n=125) |
Düzeldi | 53 (%21) | 18 (%14) |
Stabil | 192 (%76) | 89 (%71) |
Kötüleşti | 9 (%4) | 18 (%14) |
p-değeri = 0.0033 |
Tablo 9: PATENT-1 çalışmasında riociguatın klinik kötüleşme vakaları üzerindeki
etkileri (ITT analizi seti)
Klinik Kötüleşme Vakaları | Riociguat (BDT) (n=254) | Plasebo (n=126) |
Herhangi bir klinik kötüleşme yaşayan hastalar* | 3 (%1.2) | 8 (%6.3) |
Ölüm | 2 (%0.8) | 3 (%2.4) |
PH nedeniyle hastaneye yatırılma | 1 (%0.4) | 4 (%3.2) |
PH nedeniyle 6DYM’de azalma | 1 (%0.4) | 2 (%1.6) |
PH nedeniyle FS’de devamlı kötüleşme | 1 (%0.8) | |
Yeni PH tedavisine başlama | 1 (%0.4) | 5 (%4.0) |
* p-değeri = 0.0285 (Mantel-Haenszel tahmini)
Not: Hastalar birden fazla klinik kötüleşme vakası yaşamış olabilir.
Klinik kötüleşmeye kadar geçen sürenin PATENT-1 Kaplan-Meier grafiği (Bay 63-2521 = Riociguat; ITT analiz seti)
100.0%
so.o%
80.0%
70.0%
60.0%
50.0%
40.0%
30.0%
20.0%
10.0%
0.0%
Log-Sıra P-Değeri: 0.0046
Bay 63-2521 Bireysel Titrasyon Plasebo
Tedavi Başlangıcından Sonraki Gün
Hemodinamik parametreler:
Kapsamlı bir kardiyopulmoner hemodinamik veri grubu oluşturmak üzere, plasebo kontrollü çalışmanın başında ve sonunda 339 hastada sağ kalp kateterizasyonu gerçekleştirilmiştir (bkz.Tablo 10).
Plasebo ile karşılaştırıldığında riociguat grubunda istatistiksel olarak anlamlı olmak üzere PVR’de (yukarıya bakınız) ve ortalama pulmoner arter basıncında (PAPort) (-3.8 mmHg,p<0.0001) azalma ve kardiyak indekste artış (0.56 L/dak/m2; p<0.0001) gösterilmiştir.Yukarıda tanımlanan hemodinamik değişkenlerde görülen düzelme diğer ilişkili hemodinamikparametrelerde de gözlenmiştir.
Parametre (birim) | Ortalama LS değişiklik ortalamaRIO PBO fark | %95 GA ANCOVA p-değeri | Katmanlı Wilcoxon testip-değeri | |||
PCWP (mmHg) | 1.08 | 0.46 | 0.41 | -0.36 ila 1.18 | 0.2972 | 0.0830 |
RAP (mmHg) | -0.20 | 0.97 | -1.01 | -2.15 ila 0.13 | 0.0832 | 0.0734 |
PAPsyst (mmHg) | -5.39 | 0.78 | -6.73 | -9.43 ila -4.04 | <0.0001 | <0.0001 |
PAPdiast (mmHg) | -3.19 | -1.12 | -2.41 | -4.15 ila -0.68 | 0.0066 | 0.0110 |
PAPort (mmHg) | -3.93 | -0.50 | -3.83 | -5.61 ila -2.06 | <0.0001 | 0.0002 |
MAP (mmHg) | -8.54 | -1.40 | -7.25 | -9.60 ila -4.90 | <0.0001 | <0.0001 |
SvO2 (%) | 3.15 | -2.33 | 5.02 | 3.20 ila 6.84 | <0.0001 | <0.0001 |
CO (L/dak) | 0.93 | -0.01 | 0.93 | 0.70 ila 1.15 | <0.0001 | <0.0001 |
CI (L/dak/m2) | 0.54 | -0.02 | 0.56 | 0.44 ila 0.69 | <0.0001 | <0.0001 |
PVR* (dyn*s*cm"5) | -223 | -8.9 | -225.72 | -281.37 ila -170.08 | <0.0001 | <0.0001 |
PVRI (dyn*s*cm"5*m2) | -374 | -22.4 | -376.81 | -468.90 ila -284.72 | <0.0001 | <0.0001 |
SVR (dyn*s*cm-5) | -448 | -67.5 | -394.57 | -472.95 ila -316.19 | <0.0001 | <0.0001 |
SVRI (dyn*s*cm"5*m2) | -753 | -130 | -675.31 | -800.84 ila -549.79 | <0.0001 | <0.0001 |
* PVR, çalışmanın ikincil sonlanım noktasıdır.
Diğer tüm parametreler, önceden sonlanım noktası olarak tanımlanmamıştır.
Uzun süreli PAH tedavisi
PATENT-1 çalışmasını tamamlayan 363 hasta, açık etiketli bir uzatma çalışmasına (PATENT-2) dahil edilmiştir. PATENT-2’de sonlandırma tarihinde ortalama tedavi süresi438 gün olup, medyan süre 441 gündür (aralık: 1 ila 1078 gün) ve toplam riociguat maruziyeti436 hasta yılıdır.
PATENT-2 çalışmasında, 6DYM ve fonksiyonel sınıfta ek düzelmeler gözlenmiştir.
Bir yılda sağkalım olasılığının %96 olduğu belirlenmiştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Emilim:
Riociguatın mutlak biyoyararlanımı yüksektir (%94). Riociguat hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlara (Cmaks), tablet alındıktan 1-1.5 saat sonra ulaşılır.
Riociguatın yiyeceklerle birlikte alınması, EAA’sını değiştirmez. Cmaks değeri az miktarda azalmıştır (%35 düşüş). Bu düşüşün, klinik açından anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Bunedenle ADEMPAS yemeklerle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.
Dağılım:
İnsanlarda plazma proteinine bağlanma yüksek oranda olup, yaklaşık %95’tir ve esas olarak serum albümin ve a1-asidik glikoproteine bağlanmaktadır.
Dağılım hacmi orta düzeyli olup, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 30 L’dir. Bivotransformasvon:
CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 2C8 ve CYP 2J2 tarafından katalize edilen N-demetilasyon riociguatın majör biyotransformasyon yolağı olup, dolaşımdaki başlıca aktif metabolitinioluşturmakta (farmakolojik aktivite: riociguatın onda biri ila üçte biri) ve bu metabolit dahasonra farmakolojik olarak inaktif olan N-glukuronide metabolize olmaktadır.
CYP1A1, karaciğerde ve akciğerlerde riociguatın ana metabolitinin oluşumunu katalize etmektedir ve CYP1A1’in örneğin sigara dumanında bulunan polisiklik aromatikhidrokarbonlarla indüklenebildiği bilinmektedir.
Eliminasyon:
Toplam riociguat (ana bileşik ve metabolitleri) hem böbrekler (%33-45) hem de safra/feçes yoluyla (%48-59) atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %4 ila %19’u böbrekler yoluyladeğişmemiş riociguat şeklinde atılmaktadır. Uygulanan dozun yaklaşık %9-44’ü feçestedeğişmemiş riociguat şeklinde bulunmuştur.
İn vitro verilere göre, riociguat ve ana metaboliti, P-gp ve BCRP taşıyıcı proteinlerinin substratlarıdır.
Riociguat yaklaşık 3-6 L/saatlik sistemik klerens ile, düşük klerensli ilaç olarak sınıflandırılabilir. Eliminasyon yarılanma ömrü sağlıklı bireylerde yaklaşık 7 saat, hastalardaise yaklaşık 12 saattir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Riociguatın farmakokinetiği 0.5 mg ila 2.5 mg aralığında doğrusaldır.
Tüm dozlarda riociguat maruziyetinde (EAA) bireylerarası değişkenlik (%CV) yaklaşık %60’tır.
Hastalardaki karekteristik özellikler
Geriyatrik hastalar:
Yaşlı hastalarda (>65 yaş), plazma konsantrasyonlarının daha genç hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmüş, özellikle toplam (görünür) ve renal klerensindeki azalma edeniyleolmak üzere, ortalama EAA değeri yaşlılarda yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh A olarak sınıflandırılmış) olan sirozlu bireylerdeki maruziyette klinik olarak anlamlı herhangi bir değişiklik olmamıştır.
Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B olarak sınıflandırılmış) olan sirozlu bireylerde riociguatın ortalama EAA değeri, sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında %50-70oranında artmıştır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C olarak sınıflandırılmış) olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle ADEMPAS’ın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları veönlemleri).
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Genel olarak, riociguat için doza ve beden ağırlığına normalize edilen ortalama maruziyet değerleri, böbrek fonksiyonları normal olan bireyler ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliğiolan bireylerde daha yüksek bulunmuştur. Aynı değerlerin ana metabolit için sağlıklı bireylerile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan bireylerde daha yüksek olduğu belirlenmiştir.Hafif (kreatinin klerensi 80-50 mL/dak), orta (kreatinin klerensi <50-30 mL/dak) veya ciddi(kreatinin klerensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda, riociguat plazmakonsantrasyonlarının (EAA) sırasıyla %43, %104 ve %44 oranında arttığı gözlenmiştir (bkz.Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Kreatinin klerensi <15 mL/dak olan ya da diyaliz tedavisi görmekte olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, ADEMPAS’ın kreatinin klerensi <15 mL/dak olan ya dadiyaliz tedavisi görmekte olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Riociguatın plazma proteinine yüksek oranda bağlanma özelliği nedeniyle, diyalizle uzaklaştırılması beklenmemektedir.
Cinsiyet, etnik kökenler arası farklılıklar, beden ağırlığı kategorileri:
Farmakokinetik veriler, riociguata maruziyette cinsiyet, etnik köken veya beden ağırlığına bağlı herhangi bir ilişkili fark ortaya koymamaktadır.
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
Riociguat plazma konsantrasyonları ile sistemik ve pulmoner vasküler direnç, sistolik kan basıncı ve kalp debisi gibi hemodinamik parametreler arasında doğrudan bir ilişkibulunmaktadır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite ve karsinojenisiteyi kapsayan standart çalışmalar ışığında klinik dışı veriler, insanlar için spesifik bir tehlikeortaya koymamıştır.
Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında gözlenen etkiler temelde riociguatın aşırı farmakodinamik aktivitesine (hemodinamik ve düz kas gevşetici etkileri) bağlı olmuştur.
Riociguatın hızlı büyüyen adolesan sıçanlarda kemik oluşumu üzerindeki etkileri (genel kemik kütlesinde artış gibi) görülmüştür. Riociguatın erişkin sıçanlara uygulanmasından sonrabu tür etkiler gözlenmemiştir.
Sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.
Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen gelişim toksisitesi çalışmaları, riociguatın üreme toksisitesini göstermiştir. Sıçanlarda, kardiyak malformasyon oranında artışın yanı sıra,insandaki maruziyetin (günde üç kez 2.5 mg) yaklaşık 7 katı kadarki maternal sistemikmaruziyette erken rezorpsiyona bağlı olarak gestasyon oranında azalma gözlenmiştir.
Tavşanlarda, insanlardaki maruziyetin (günde üç kez 2.5 mg) yaklaşık 3 katı sistemik maruziyetle başlayarak düşükler ve fetal toksisite görülmüştür.
Sıçanlarda, insan maruziyetinin 7 katına kadarki dozlara karşılık genel sistemik maruziyette ADEMPAS karsinojenik etki göstermemiştir.
Fareler üzerinde gerçekleştirilen karsinojenisite çalışmasında, insan terapötik maruziyetine yakın maruziyet düzeylerinde bozulmuş gastrointestinal motilite, disbiyoz ve kronikinflamasyon, bunları takiben mukoza dejenerasyonu ve reaktif hiperplazi ve ayrıca intestinaltümörlerde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir artış görülmüştür. Bu olaylar dizisi,farelerde inflamasyon ve dejenerasyon gibi uyaranlara karşı tipik bir reaksiyondur ve bunedenle bu tümörlerin insanlar ile ilişkili olmayacağı kabul edilmektedir.