5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Tavsiye Edilen Dozlar 12 yaş ve üzeri adolesanlar:

Günde 2 kez1inhalasyon(50mikrogramsalmeterolve100mikrogramflutikazon

propiyonat).

veya

günde 2 kez1inhalasyon(50mikrogramsalmeterolve250mikrogramflutikazon

propiyonat).

veya

günde 2 kez1inhalasyon(50mikrogramsalmeterolve500mikrogramflutikazon

propiyonat).

18 yaş ve üzeri yetişkinler:

Yetişkinlerde 14 güne kadar tüm AİRPLUS dozlarının İki katma çıkarılması ile düzenli olarak günde iki kez alınan doz karşılaştırılabilir güvenlilik ve tolerabilitededir ve bu durum astımtedavi rehberlerinde gösterildiği gibi hastalar ilave kısa süreli inhale kortikosteroid tedavisineihtiyaç duyduklarında (14 güne kadar) göz önünde bulundurulabilir.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH)

Yetişkin hastalar İçin tavsiye edilen doz günde 2 kez 1 inhalasyon 50/250 mikrogram-50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattır. Günde iki kez alınan 50/500 mikrogramlıkmaksimum salmeterol/flutikazon propiyonat dozunun tüm nedenlere bağlı ölümleri azalttığıgösterilmiştir {bkz. 5.2 Klinik Çalışmalar).

Uygulama şekli:

AİRPLUS, sadece oral inhalasyon İçindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Doz modifikasyonu gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

4-12 yaş arası çocuklarda AİRPLUS 50/100 mikrogram discair inhalasyon için toz kullanılır. 4 yaşından küçük çocuklarda AİRPLUS kullanımı ile ilgili bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Doz modifikasyonu gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasy onlar

AİRPLUS, bileşenlerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir {bkz. 6.1 Yardımcı Maddeler Listesi).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Astım tedavisinde normalde kademeli bir program izlenmelidir ve hastanın yanıtı klinik olarak ve akciğer fonksiyon testleriyle izlenmelidir.

AİRPLUS hafif astım tedavisi için önerilmez.

AİRPLUS hızlı ve kısa etkili bir bronkodilatörün (örneğin salbutamol) kullanımım gerektiren akut belirtileri rahatlatmak için değildir. Hastalara rahatlamak için kullanmalan gerekenilaçları her zaman yanlannda bulundurmaları tavsiye edilmelidir.

Belirtileri gidermek İçin kısa etkili bronkodilatör kullanımının artması astım kontrolünün kötüleştiğini gösterir ve bu durumda olan hastalar bir hekim tarafından tekrar muayeneedilmelidir.

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır.Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

Astım kontrolünün ani ve ilerleyen şekilde kötüleşmesi hayatı tehdit eden bir durumdur ve hastanın bir hekim tarafından tekrar muayene edilmesi gereklidir. Kortikosteroid dozununartırılması düşünülmelidir. AİRPLUS’m mevcut dozunun astımı yeterli derecede kontroledemediği durumda hasta hekim tarafından tekrar muayene edilmelidir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

Astımlı ya da KOAH’lı hastalarda alevlenme bir enfeksiyon ile ilişkili İse ilave kortikosteroid tedavisi ve antibiyotik uygulanması düşünülmelidir.

Astımlı hastalarda alevlenme riski nedeniyle AİRPLUS tedavisi ani olarak kesilmemelidir, tedavi dozu hekim gözetiminde kademeli olarak azaltılmalıdır. KOAH’lı hastalarda tedavininkesilmesine semptomatik dekompanzasyon eşlik edebilir ve tedavinin kesilmesi bir hekimgözetiminde yapılmalıdır,

KOAII’da yüksek doz kullanımının avantaj sağladığına ilişkin klinik kanıtlar yetersizdir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat alan KOAH’h hastalarla yapılan çalışmalarda pnömoni bildirimlerinde artış olmuştur (bkz. 4.8 istenmeyen Etkiler). Alevlenme ve pnömoninİn kliniközellikleri sıklıkla birbirleriyle örtüştüğünden, hekimler KOAH’lı hastalarda pnömonigelişmesi olasılığına karşı dikkatli olmalıdır.

Kortikosteroid içeren tüm inhale ilaçlarla olduğu gibi, aktif veya sessiz akciğer tüberkülozu olan hastalarda AİRPLUS dikkatli kullanılmalıdır.

AİRPLUS tirotoksikozlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Tüm sempatomimetik ilaçlarla, özellikle terapötik dozlardan daha yüksek dozlarda uygulandıklarında, bazen sistolik kan basıncında ve kalp hızında artış gibi kardiyovasküleretkiler görülebilir. Bu nedenle AİRPLUS önceden kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatlikullanılmalıdır.

Tüm sempatomimetik ilaçlarla, terapötik dozdan daha yüksek dozlarda uygulandıklarında serum potasyum düzeylerinde geçici bir azalma meydana gelebilir. Bu nedenle, düşük serumpotasyum düzeylerine eğilimi olan hastalarda AİRPLUS dikkatli kullanılmalıdır.

Herhangi bir inhale kortikosteroid özellikle yüksek dozlarda, uzun süre kullanıldığında sistemik etkiler oluşabilir. Oral kortikosteroid uygulamasına göre bu etkilerin oluşma olasılığıçok daha azdır (bkz. 4.9 Doz Aşımı). Olası sistemik etkiler; Cushing sendromu, Cushingbenzeri belirtiler, adrenal supresyon, çocukların ve adolesanlann büyümesinde gecikme,kemik mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokomu içerir. Bu nedenle, astımı olanlardainhale kortikosteroid dozunun, etkili kontrolü sağlayan en düşük doza ayarlanması önemlidir.

Stres yaratması muhtemel acil ve elektif durumlarda adrenal yanıt bozukluğu olasılığı daima akılda tutulmalıdır ve uygun kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir {bkz. 4.9 Doz Aşımı).

Uzun süre inhale kortikosteroid tedavisi alan çocukların boyunun düzenli olarak İzlenmesi tavsiye edilmektedir.

Bazı bireyler inhale kortikosteroİdlere çoğu hastada olduğundan daha fazla duyarlılık gösterebilir.

Yetersiz adrenal cevap olasılığından dolayı, oral steroid tedavisinden inhale flutikazon propiyonat tedavisine geçirilen hastalar yakından izleyerek tedavi edilmeli ve adrenalfonksiyon düzenli olarak izlenmelidir. Sistemik kortikosteroidlerin kesilmesinden sonrahipotalamik pituiter adrenal aks (HPA) fonksiyonlarının düzelmesi için birkaç ay geçmesigerekmektedir. Stres ve şiddetli astım ataklarında sistemik steroid tedavisi kesilmiş olanhastalar tekrar oral kortikosteroid tedavisine başlamaları ve acil olarak hekimlerinebaşvurmaları hususunda bilgilendirilmelidir. İnhale flutikazon propiyonat tedavisinegeçildiğinde, sistemik steroid dozu yavaş yavaş azaltılmalı ve hastalar stres zamanlarında veşiddetli astım ataklarında İlave tedavi için gereklilik olabileceğini gösteren steroid uyankartları taşımaları hususunda teşvik edilmelidir.

İnhale flutikazon propiyonat tedavisine başlandığında, sistemik steroid dozu kademeli olarak azaltılmalı ve hastalar stres zamanlannda ek tedavinin gerekli olabileceğini gösteren steroiduyan kartı taşımalan konusunda teşvik edilmelidir.

Nadiren kan glukoz düzeylerinde artış rapor edilmiştir (bkz. 4.8 İstenmeyen Etkiler) ve diabetes mellitus öyküsü olan hastalara reçete edilirken bu husus göz Önündebulundurulmalıdır.

Uzun etkili beta agonist preparatlanna bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediatrik ve adölesan hastalarda, her iki İlaca uyumu garanti altında almak için, hem inhale kortikosteroid hem deuzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Laktoz uyarısı

AİRPLUSTn her bir dozu 12,67736 mg laktoz içermektedir. Bu miktar, laktoz intoleransı olan kişilerde normalde bir probleme neden olmamaktadır.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kullanımı zorunlu olmadıkça, selektif veya selektif olmayan beta-blokerlerin kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Diğer beta adrenerjik içeren ilaçların eşzamanlı kullanımı potansiyel aditif etkiye sahip olabilir.

Normal şartlar altında, inhalasyon yolu ile uygulanmasından sonra, geniş ilk geçiş metabolizması ve karaciğer ve bağırsakta sitokrom P450 3A4’ün aracılık ettiği yükseksistemik klerens sonucu, flutikazon propiyonatın düşük plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.Bu nedenle, flutikazon propiyonatın aracılık ettiği klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi olasıdeğildir.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir İlaç etkileşim çalışması, ritonavirin (oldukça güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörü), flutikazon propiyonatın plazma konsantrasyonlarını büyükoranda artırabildiğini ve serum kortizol konsantrasyonlarında anlamlı azalmaya yol açtığınıgöstermiştir. Pazarlama sonrası kullanım sırasında intranazal veya inhale flutikazonpropiyonat ve ritonavir alan hastalarda Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil sistemikkortikosteroid etkiler ile sonuçlanan klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri bildirilmiştir. Bunedenle, hastaya olan potansiyel yaran sistemik kortikosteroid yan etkileri riskinden fazlaolmadıkça, ritonavir ve flutikazon propiyonatın birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Çalışmalar, diğer sitokrom P450 3A4 inhibitörlerinİn, serum kortizol konsantrasyonlarında önemli bir düşüş olmadan flutikazon propiyonata sistemik maruziyette ihmal edilebilir(eritromisin) ve küçük (ketokonazol) artışlara neden olduklarını göstermiştir. Bununla birlikte,flutikazon propiyonata sistemik olarak maruz kalma potansiyeli artacağından, güçlü P4503 A4 inhibitörleri (örneğin ketokonazol) ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

). GüçlüCYP3A4 inhibitörleri (öm, ketokonazol) İle salmeterol birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır.

Ketokonazol ile eşzamanlı kullanımından, tedavinin yararlan salmeterolün artan sistemik yan etkiler riskinden daha yüksek olmadığı sürece kaçınılmalıdır. Diğer potent CYP3A4inhibitörleri İle benzer bir etkileşim riskinin olması muhtemeldir (öm, İtrakonazol,telitromlsin, ritonavir).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

AİRPLUS’un doğum kontrol yöntemleri üzerine etkisi olup olmadığına dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Gebelikte kullanım ile İlgili yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

Tek ilaç veya kombinasyon halindeki ilaçlarla hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları, güçlü bir beta 2 adrenoreseptör agonistinin ve glukokortikosteroidin aşırı sistemikmaruziyet seviyelerinde beklenen fotal etkilerini açığa çıkarmıştır.

İlaç kullanımı ancak anneye sağlaması beklenen yaran fetusa olan olası bir riskten fazla İse düşünülmelidir.

Bu sınıftaki ilaçlarla ilgili geniş klinik deneyim, etkilerinin terapötİk dozlarla İlişkili olduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Ne salmeterol ksinafoatın ne de flutikazon propiyonatıngenetik toksisite potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir. Gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonatın gebelik ve emzirme döneminde kullanımı İle ilgili deneyimler yetersizdir. Emzirme döneminde tercihen kullanılmamalıdır.

Salmeterol süte geçer. Terapötİk dozlarda inhale edilen salmeterol ve flutikazon propiyonatın plazma düzeyleri çok düşüktür ve buna bağlı olarak anne sütündeki konsantrasyonların düşükolması muhtemeldir. Bu, sütünde düşük ilaç konsantrasyonları ölçülen emziren hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalarla desteklenmiştir.

Üreme ycteneği/Fertilite

Veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AİRPLUS’m araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili spesifik bir çalışma yoktur, ancak her iki ilacın farmakolojisi herhangi bir etkisi olmayacağım göstermektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

AİRPLUS, salmeterol ve flutikazon propiyonat İçerdiğinden her İki bileşenle de ilişkili olan tipte ve şiddette advers reaksiyonlar görülebilir. Bu iki bileşiğin birlikte verilmesiyle ilaveadvers etki bildirilmemiştir.

Diğer inhalasyon tedavilerinde olduğu gibi, ilaç alındıktan sonra hırıltılı solunumda ani artış ile paradoksal bronkospazm oluşabilir. Bu durum hızlı ve kısa etkili inhale bronkodilatör ilehemen tedavi edilmelidir. Salmeterol/flutikazon propiyonat kullanımı hemen kesilmeli, hastakontrol edilmeli ve gerekirse alternatif tedavi uygulanmalıdır.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile ilgili advers olaylar aşağıda verilmiştir:

Sıklık sınıflandırması,

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ve <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000) ve izole raporlar dahil çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır.

Çok yaygın ve yaygın olaylar genellikle klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir. Seyrek ve çok seyrek olaylar genellikle spontan verilere dayanmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfcstasyonlar

Yaygın: Ağız ve boğazda kandidiyaz, pnömoni, bronşit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Kütanöz duyarlılık reaksiyonları

Çok seyrek: Anjİyoödem (temelde yüzde ve orofarinksde ödem), solunum semptomları (dispne ve/veya bronkospazm), anafılaktik şok dahil anafilaktik reaksiyonlar

Endokrin hastalıkları

Çok seyrek: Cushing sendromu, Cushing benzeri özellikleri, adrenal süpresyonu, çocuklar ve adolesanlarda gelişim geriliği, azalan kemik mineral yoğunluğu, katarakt, glokom.

Metabolizma vc beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi Çok seyrek: Hİperglİsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Anksİyete, uyku bozuklukları ve hiperaktivite ve İri tabi lite (temelde çocuklarda) dahil davranış değişiklikleri.

Bilinmiyor: Depresyon, huzursuzluk (çoğunlukla çocuklarda)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Tremor

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyon Yaygın olmayan: Taşikardi

Çok seyrek: Kardiyak aritmi (atrial fibrilasyon, supraventriküler taşikardi ve ekstrasistol dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları vc mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Nazofarenjİt

Yaygın: Boğaz irritasyonu, ses kısıkhğı/disfoni, sinüzit, pnömoni (KOAH’h hastalarda)

Çok seyrek: Paradoksikal bronkospazm

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kontüzyonlar

Kas-iskelet bozuklukları, bağdoku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, travmatik kırıklar Çok seyrek: Artralji, miyaljİ

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisiSemptomlar ve bulgular

AİRPLUS, salmeterol ve/veya flutikazon propiyonat ile ilgili doz aşımı aşın doz bilgileri aşağıda verilmiştir:

Salmeterolün aşın dozu İle beklenen belirtiler ve bulgular tremor, baş ağrısı, taşikardi, sistolik kan basıncında artış ve hipokalemi gibi tipik aşın beta2-adreneıjik stimülasyonuna bağlıdır.

Flutikazon propiy onatın onaylanan dozlarını aşan dozlarda akut inhalasyonu geçici olarak hipotalamus-hipofız-adrenal ekseninin baskılanmasına yol açabilir. Bu durum acil önlemalınmasını gerektirmez; adrenal fonksiyonlar birkaç gün içinde eski haline döner.

Eğer onaylanan AİRPLUS dozunun üzerindeki dozlar uzun süre alınmaya devam edilirse anlamlı derecede adrenokortikal supresyon oluşabilir. Özellikle onaylanan dozun üzerindeuzun süre (birkaç ay ya da yıl) ilaca maruz kalan çocuklarda çok seyrek olarak akut adrenalkrizler ile ilgili bildiriler bulunmaktadır. Gözlenen özelliklere bilinç kaybı ve/veyakonvülsiyonlarla ilişkili hipoglisemi dahildir. Travmaya maruz kalma, cerrahi girişim,enfeksiyon veya inhale flutikazon propiyonat dozunda hızlı azalma gibi durumlar akut adrenalkrizi tetikleyebilecek durumlardır.

Hastaların, AİRPLUS’ı onaylanan dozların üzerindeki dozlarda kullanmaları tavsiye edilmemektedir. Tedavinin düzenli olarak gözden geçirilmesi ve dozun hastalığın etkilikontrolünü sağlayan en düşük onaylı doza azaltılması önemlidir (bkz. 4.2 Pozoloji veuygulama şekli).

Tedavi

Tercih edilen antidotlar, bronkospazm hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılması gereken kardiyoselektif beta-bloker ajanlardır. Eğer AİRPLUS tedavisinin, ilacın beta-agonistbileşeninin aşın dozundan dolayı kesilmesi gerekiyorsa, uygun kortikosteroid replasmantedavisine başlanması düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: R03A K06

Farmakoterapötİk grubu: Adrenerjikler İnhalantlar (Selektif beta-2-adrenerjik reseptör agonistleri) ve diğer inhalantlar (kortikosteroidler)

Etki mekanizması

AİRPLUS farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Salmeterol belirtilere karşı korurken, flutikazon propiyonat akciğer fonksiyonlarım düzeltir vealevlenmeleri önler. AİRPLUS eşzamanlı olarak beta-agonist ve İnhale kortikosteroid tedavisiuygulanan hastalar için daha uygun bir rejim sunabilir. Her iki ilacın da etki mekanizmalarıaşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün dış bölgesine bağlanan bir uzun yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir betaı-adrenoseptör agonistidir.

Salmeterolün bu FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde önler ve kısa etkili konvansiyonel betaı-agonistlerin önerilen dozlarına göreen az 12 saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

İn vitro testler salmeterolün, insan akciğerlerinde histamin, lökotrienler ve prostaglandin D2 gibi mast hücresi mediyatörl erinin salıverilmesin inin güçlü ve uzam süreli bir inhibitörüolduğunu göstermiştir.

İnsanda salmeterol inhale edilen alerjenlere karşı erken ve geç faz yanıtlarını inhibe eder; geç faz yanıtı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat boyunca, bronkodilatör etki sonaerdiğinde bile devam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal aşırı cevaplılığı azaltır. Buözellikler salmeterolün İlave olarak non-bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedirancak bu etkinin klinik açıdan anlamı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu mekanizmakortikosteroidlerin anti-enflamatuvar etki mekanizmasından farklıdır.

Flutikazon propiyonat

Flutİkazon propiyonat, tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir antİ-enflamatuvar etki gösteren ve sistem ik olarak verilen kortikosteroidlerlegözlenen yan etkiler olmadan astımın belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan birglukokortikoiddir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik tedavi boyunca, günlük adrenokortikal hormon salıverilmesi, çocuklar ve yetişkinlerde tavsiye edilen en yüksek dozlarda bile genelliklenormal sınırlar içinde kalmıştır. Diğer inhale steroidlerden inhale flutikazon propiyonatageçildikten sonra, günlük adrenokortikal hormonların salıverilmesi geçmişte ve halen aralıklıoral steroid kullanımına rağmen tedricen düzelir, böylece İnhale flutikazon propiyonat ilenormal adrenal fonksiyon değerlerine dönüldüğü gösterilmiş olur. Adrenal rezerv de kroniktedavi sırasında, stimülasyon testinde normal bir artışla ölçüldüğü üzere normal kalır. Bununlabirlikte önceki tedaviden kalan herhangi bir rezidüel adrenal bozukluğun önemli bir süredevam edebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları veÖnlemleri).

5.2 Farmakokinetik Özellikleri

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatın birbirlerinin farmakokinetiğinİ etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir.

15 sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50 meg) ve bir CYP3A4 inhibitörü olanketokonazol (oral yolla günde bir kez 400 mg) uygulanması plazma salmeterol maruziyetindeanlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1.4 kat ve EAA 15 kat). Tekrarlı dozlama ilesalmeterol birikiminde bir artış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya sinüstaşikardisinin eşlik ettiği palpitasyon nedeniyle, birlikte salmeterol ve ketokonazoluygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulanması kalphızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır,(bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler vediğer etkileşim şekilleri).

Emllim:

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazmakonsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaçmiktannın tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadecesınırlı veriler bulunmaktadır. Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben,hidroksinaftoik asit sistemik dolaşımda tayin edilebilir ve kararlı durum konsantrasyonlarıyaklaşık 100 ng/ml’ye ulaşır. Bu konsantrasyonlar, toksisite çalışmalarında gözlenen kararlıdurum konsantrasyonlarından 1000 kez daha düşüktür. Havayolu tıkanıklığı olan hastalardauzun süreli düzenli kullanımında (12 aydan fazla) herhangi bir zararlı etki görülmemiştir.

Flutikazon propiyonat

Her bir inhater cihazı için flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı inhalasyon veya intravenöz farmakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılmasıile hesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım iki farklı kuru tozinhaleri ile uygulanan flutikazon propiyonat (%7.8 ve %9.Q), basınçlı ölçülü doz inhaler İleuygulanan flutikazon propiyonat (%10.9), basınçlı ölçülü doz inhaler ile uygulanansalmeterol-flutikazon propiyonat (%5.3) ve kuru toz inhaler ile uygulanan salmeterol-flutikazon propiyonat (%5.5) için belirlenmiştir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazonpropiyonata sistemik manıziyetin daha az derecede olduğu görülmüştür. Sistemik absorpsiyonbaşlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalanİnhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve % 1 ’den daha az oralbiyoyararlammla sonuçlanan sistemik absorpsiyon öncesi metabolizmasından dolayı sistemikmaruziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun arttırılmasıyla sistemik maruziyettedoğrusal artış olur.

Dağılım:

Salmeterol

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96’dır.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propİyonatm plazma proteinlerine bağlanma oranı orta derecede yüksektir (% 91). Kararlı durumdaki dağılım hacmi geniştir.

Biyotransformasyon:

Salmeterol

İn vitro bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksıdasyon) metabolize edildiğini göstermiştir.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asite metabolize edilerek sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. CYP3A4 inhibitörleriolarak bilinen ajanlar ile birlikte kullanıldığında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetpotansiyel olarak artacağından dikkatli olunmalıdır.

Elİminasvon:

Salmeterol

Eliminasyon yanlanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterolün %60 dışkı İle %25 idrar ile itrah edilir.

Flutİkazon propiyonat

Flutikazon propiyonatm dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yanlanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatm renal klerensiihmal edilebilir düzeydedir (< % 0.2) ve % 5’ten azı metabolitleri şeklindedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler BÖbrck/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları:

Popülasyon farmakokinetiği analizi, astım hastalarıyla İlgili veriler kullanılarak yapılmış (flutikazon propiyonat (FP) için 9 ve salmeterol İçin 5 klinik çalışma) ve aşağıdakilerigöstermiştir:

- Tek başına verilen FP (100 mikrogram) ile karşılaştmldığında, salmeterol/flutıkazonpropiyonat (50/100 mikrogram) verildikten sonra adolesanlarda ve yetişkinlerde (oran 1.52[% 90 GA 1.08, 2.13]) ve çocuklarda (oran 1.20 [% 90 GA 1.06, 1.37]) daha yüksek FPmaruziyeti görülmüştür.

- Adolesanlara ve yetişkinlere (oran 1.63 [%90 GA 1.35, 1.96]) kıyasla salmeterol/flutikazonpropiyonat (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek FP maruziyeti gözlenmiştir.

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, hem adolesanlarda ve yetişkinlerdehem de çocuklarda, salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) ve FP’ı (100mikrogram) karşılaştıran 12 hafta kadar süren klinik çalışmalarda hipotalamus-hipofiz-adrenalekseni üzerindeki etkileri arasında farklılık gözlenmemiştir.

50/500 mikrogramlık daha yüksek salmeterol/flutikazon propiyonat dozu alındığında, tek başına uygulanan eşdeğerde FP dozu karşılaştmldığında FP maruziyeti benzer bulunmuştur.

- Adolesanlar ve yetişkinlere kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram)alan çocuklarda daha yüksek salmeterol maruziyeti gözlenmiştir (oran 1.23 [% 90 GA 1.10,1.38]).

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, 12 hafta kadar süren çalışmalardayetişkinler, adolesanlar ve çocuklar arasında kardıyovasküler etkilerinde veya tremorbildirilerinde farklılık gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Salmeterol ile yapılan klinik çalışmalar Astım

Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonungüvenliliğinin karşılaştırıldığı, ABD’de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır, Primer sonlanmanoktasında (solunum ile ilişkili Ölüm ve solunum ile İlişkili yaşamı tehdit eden olaylarınkombine sayısı) anlamlı farklar mevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalardaastıma bağlı ölüm vakalarında anlamlı bir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebogrubundaki 13,179 hastada 3 ölüm vakasına karşı salmeterol grubundaki 13,176 hastada 13ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının etkisinindeğerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçtainhalasyon yoluyla alman steroidler kullanan hastalar için astıma bağlı ölüm açısından tedavigrupları arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138’e karşı salmeterolgrubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölümvakalarının sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi. Ayrıca,Salmeterol-FP kolunda 8,030 ve flutikazon propionat kolunda 7,925 hastayı İçeren 42 klinikçalışmanın bir meta analizi, ciddi solunum ile ilişkili olaylar veya astıma bağlı olarakhastaneye yatma açısından salmeterol-FP ile flutikazon propionat arasında istatistiksel bir farkgöstermemiştir.

Salmeterol/flutikazon propİyonat ile yapılan klinik çalışmalar Astım

3416 astım hastasının katıldığı 12 aylık geniş bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması - Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), önceden belirlenmiş astım kontroldüzeylerine ulaşmada salmeterol/flutikazon propiyonatın etkililik ve güvenliliği tek başınaverilen inhale kortikosteroid ile karşılaştırılmıştır. Tedavi dozu ^m ‘Tam kontrol’ sağlanıncayaveya çalışma ilacının en yüksek dozuna ulaşıncaya kadar her 12 haftada bir artırılmıştır.Kontrolün, tedavinin son 8 haftasının en az 7’sİnde devam etmesi gerekiyordu.

Bu çalışmada aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştin

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların % 59’u ^#<iyi kontrol’ düzeyine ulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran % 71 olmuştur.

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların % 28’i ^##‘tam kontrol’düzeyine ulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran % 41olmuştur.

Bu etkiler tek başına inhale kortikosteroide kıyasla, salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha erken ve daha düşük İnhale kortikosteroid dozunda görülmüştür.

GOAL çalışmasında aynı zamanda aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır:

• Sadece inhale kortikosteroid tedavisi ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazonpropiyonat ile alevlenme oranı % 29 daha düşüktür.

• Astım kontrolünde ‘İyi kontrol’ ve ‘Tam kontrol’ durumuna ulaşma Yaşam Kalitesi’niartırmıştır, Salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedaviden sonra hastaların % 61’iyaşam kalitelerinin ‘minimal düzeyde bozulduğunu’ veya ‘hiç bozulmadığını’bildirmişlerdir. Başlangıçta %8 olan bu etki astıma özgü yaşam kalitesi anketi ileölçülmüştür.

^flİyi kontrol edilen astım: seyrek belirtiler veya seyrek olarak kısa etkili beta agonist kullanımı veya akciğer fonksiyonu beklenenin % 80’İnden az olması artı gece uyanma yok, alevlenmeyok ve tedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.

^mTam kontrol edilen astım: belirti yok, kısa etkili beta-agonist kullanımı yok, akciğer fonksiyonu beklenenin %80’ine eşit veya büyük, gece uyanma yok, alevlenme yok, tedavidedeğişiklik gerektiren bir yan etki yok.

Başka iki çalışmada tek başına inhale kortikosteroid kullanımıyla karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat ile akciğer fonksiyonunda düzelme ve belirtileringörülmediği günlerin yüzdesinde artma, kurtarıcı ilaç kullanımında azalma ve % 60 dahadüşük inhale kortikosteroid dozu kullanma şeklinde iyileşme görülürken bronşiyal biyopsi vebronkoalveolar lavaj ile ölçülen altta yatan havayolu enflamasyonunun kontrolü de devamlılıkgöstermiştir.

İlave çalışmalar, salmeterol/flutikazon propiyonatın tek tek bileşenleri ve plasebo ile karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonatın anlamlı derecede astım belirtilerini veakciğer fonksiyonlarını iyileştirdiğini ve kurtarıcı ilaç kullanımını azalttığını göstermiştir.GOAL çalışmasının sonuçlan bu sonlanma noktaiannda salmeterol/flutikazon propiyonat ilegörülen iyileşmenin en az 12 ay devam ettiğini göstermiştir.

KOAH

Kısa etkili beta2-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastalan:

Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogram’lık salmeterol/flutikazon propiyonatm düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunuhızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığım ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlıderecede azalttığını göstermiştir. Aynı zamanda hastaların sağlık durumunda da anlamlıderecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine %10’dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastalan:

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonatm düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı veanlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını anlamlı derecedeazalttığını göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oralkortikosteroid İhtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aynı zamanda hastaların sağlıkdurumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara İçen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAHalevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health: KOAH’ta devrime doğru¹): TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazonpropiyonat, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (fluiıkazonpropiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisinideğerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden Önce) FEVı ’ibeklenen normal değerin % 60 ’ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-körtedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler,uzun etkili bronkodilatorler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamankiKOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayatta kalma durumu, çalışmadançıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanmanoktası, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat için 3 yılda tüm nedenlere bağlıölümlerin azaltılmasıdır (Tablo l).

Tablo 1

Salmeterol/flutikazon propiyonat, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (% 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052; tümüara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi birzamanda herhangi bir nedenden dolayı şekillenen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p =0.180) ve FP ile % 6artış (p = 0.525) olmuştur (Tablo 1).

Cox ’un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren salmeterol/flutikazonpropiyonat için 0.811lik (%95 GA 0.670, 0,982, p = 0.031) bir risk oranı olduğunugöstermiştir. Model önemli faktörler (sigara İçme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıçFEVı ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göredeğiştiğine dair kanıt yoktur (Tablo 1).

Üç yıl içinde KOAH’a bağlı nedenlerden dolayı Ölen hastaların yiizdesi plasebo için % 6.0, salmeterol İçin % 6.1, FP için % 6.9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 4.7’dir(.Tablo 1).

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında;p < 0.001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/flutikazonpropiyonat alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve %19 arasında; p = 0.002), FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında;p = 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranınıanlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında;p < 0.001) ve % 18 (% 95GA: % 11 ve % 24 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazonpropiyonat ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla -3.1 birim (% 95 GA: -4.1 ve -

2.1 arasında; p < 0.001), salmeterole kıyasla - 2.2 birim (p < 0.001) ve FP’ye kıyasla - 1.2birimdir (p = 0.017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEVı değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml,% 95 GA: 75 — 108 ml; p < 0.001). FEVı’i düzeltmede salmeterol/flutikazon propiyonatsalmeterolden veya FP’den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 ml, p < 0.001 veFP İçin 44 mL ’dir, p < 0.001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için % 12.3, salmeterol için % 13.3, FP için % 18.3 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 19.6’dır(Salmeterol/flutikazonpropiyonatınplaseboya karşı risk oranı: 1.64, % 95 GA: 1.33 ve 2.01arasında, p < 0.001). Pnömonİ ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincilolarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol İçin 9, FP için13 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılmaolasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo % 5.1, salmeterol % 5.1, FP % 5.4 vesalmeterol/flutikazon propiyonat %6.3; plaseboya karşı salmeterol/flutikazon propiyonat içinrisk oram: 1.22, % 95 GA: 0.87 ve 1.72 arasında, p = 0.248). Göz bozuklukları, kemikbozuklukları ve hipotalamus hipofız-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olaylarıninsidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavigruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat hayvanlar üzerinde yapılan toksisıte testlerinde oldukça kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Belirgin toksisite sadece insan kullanımı içintavsiye edilen dozlar aşıldığında oluşmuştur ve bunlar güçlü beta2-adrenoreseptör agonistlerinve glukortikosteroidlerin kullanılmasıyla beklenen etkilerle uyumludur.

Uzun süreli çalışmalarda salmeterol ksinafoat sıçan mezovaryumunun ve fare uterusunun düz kaslarında benİgn tümörlerin oluşumuna yol açmıştır.

Kemirgenler farmakolojik olarak indüklenen bu tümörlerin oluşumuna duyarlıdır. Salmeterolün insanlarda onkojenİk yönden anlamlı bir risk oluşturduğu düşünülmemektedir.

Salmeterol ve flutikazon propiyonatın yüksek dozlarda birlikte uygulanması, bazı kardiyovasküler etkileşimlere yol açmıştır. Sıçanlarda görülen hafif derecede atriyalmiyokardit ve fokal koroner arterit, normal dozların verilmesiyle düzelen geçici etkilerdir.Köpeklerde, salmeterolün tek başına verilmesi ile karşılaştırdığında, birlikte yapılanuygulamaların ardından kalp atım hızındaki artışlar daha fazladır.

Hayvanlarda, birlikte yapılan uygulamalar, ilaç sınıfları ile ilişkili diğer toksisitelerde bir değişikliğe neden olmamıştır.