5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler İlaçlar, Serum Lipid Düşürücü İlaçlar, HMG-KoA

Redüktaz İnhibitörleri

ATC Kodu: C10AA05

Atorvastatin 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A’nın (HMG-KoA), kolesterolü de içeren sterollerin bir prekürsörü olan mevalonata dönüşmesinden sorumlu hız sınırlayıcı enzim olanHMG-KoA redüktazın selektif, kompetitif bir İnhibitörüdür. Homozigot ve heterozigot aileselhiperkolesterolemi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve karma dislipidemisi olanhastalarda atorvastatin total-K, LDL-K ve apoB’yi düşürür. Atorvastatin ayrıca VLDL-K vetrigliseridi düşürür ve HDL-K’da değişken artışlar meydana getirir.

Trigliseridler ve kolesterol, karaciğerde VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılarak periferik dokulara taşınmak üzere plazmaya salınır. LDL (düşük dansiteli lipoprotein)VLDL’den oluşur ve esas olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü üzerinden katabolize olur.VLDL, IDL ve kalıntıları içeren kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliseridden zenginlipoproteinlerde, LDL gibi aterosklerozu arttırabilir. Artmış plazma trigliseridlerİ, sıklıkla, düşükHDL kolesterol seviyeleri ve küçük LDL partikülleri ile beraber üçlü bir ortamda bulunur, buduruma koroner kalp hastalığı için non-lipid metabolik risk faktörleri eşlik eder. Total plazmatrigliseridi erinin tek başlarına koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü oluşturduğugösterilmemiştir.

Atorvastatin HMG-KoA redüktazı inhibe ederek plazma kolesterolü ve LDL düzeylerini düşürür, karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır ve hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerininsayısını artırarak LDL alımı ve katabolizmasını artırır.

Atorvastatin LDL üretimini ve LDL parti küllerin in sayısını azaltır, dolaşımdaki LDL parti kül ler in in kalitesinde yararlı bir değişimle beraber LDL reseptör aktivitesinde büyük vedevamlı bir artış sağlar. Atorvastatin total kolesterol, LDL kolesterol, VLDL kolesterol, apo B,trigliseridlerİ düşürür, HDL kolesterolü arttırır. Atorvastatin, disbetalipoproteinemili hastalardaIDL kolesterolü (orta dansiteli lipoprotein) düşürür.

Bir doz-yanıt çalışmasında, atorvastatin (10-80 mg) total kolesterolü (%30-%46), LDL kolesterolü (%41-%61), apo B’i (%34-%50) ve trigliseridi (%14-%33) azaltmıştır. Bu sonuçlar,heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi, hiperkolesteroleminin ailesel olmayan tipleri ve kombinehiperkolesterolemisi olan hastalardaki sonuçlar ile (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitushastaları da dahil) uyumludur.

Atorvastatin 10-80 mg ile yapılmış 24 kontrollü çalışmadaki Fredrickson tip İla ve Ilb hiperlipoproteinemi hastalarının toplu olarak analizi, bu hastalarda total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid düzeylerinde ve total-K/HDL-K ve LDL-K/HDL-K oranlarında başlangıcagöre tutarlı olarak anlamlı azalmalar göstermiştir. Ayrıca atorvastatin (10-80 mg), dozdanbağımsız bir şekilde HDL-K’de ortalama % 5.1-8.7 oranında artış sağlamıştır.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatinin en önemli etki merkezi, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin yapıldığı esas merkez olan karaciğerdir.LDL-K düşüşü, sistemik ilaç konsantrasyonundan daha çok İlaç dozu ile ilişkilidir. Terapötikcevap göz önüne alınarak ilaç dozu kişiye göre ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Kardiyovasküler Hastalıkların Önlenmesi

Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçlar Çalışması Lipid Azaltma Kolunda (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm, ASCOT-LLA), atorvastatinin ölümcül ve ölümcülolmayan koroner kalp hastalığı üzerindeki etkisi, daha önce miyokard enfarktüsü veya anjinatedavisi öyküsü olmayan ve total kolesterol düzeyi < 251 mg/dL olan 40-80 yaş arasındaki(ortalama 63 yaş) 10305 hipertansif hastada değerlendirilmiştir. Ayrıca tüm hastalarda şukardiyovasküler risk faktörlerinden en az üçü mevcuttu: erkeklerde, >55 yaş, sigara kullanımı,diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, solventrikül hipertrofısi, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi,proteinüri/albuminüri. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, hastalar antihipertansif terapi iletedavi edildiler (Hedef kan basıncı diyabetik olmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetikhastalarda <130/80 mmHg) ve günde 10 mg atorvastatin (n=5168) veya plasebo (n=5137)kollarına randomize edildiler. Her iki tedavi kolunda da iyi kan basıncı kontrolü sağlanan buçalışmanın ara analizinde atorvastatin tedavisi uygulanan grupta sağlanan kardiyovasküler olayriskindeki azalmanın plasebo grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlılık eşiğini aşmasısebebiyle çalışma, planlanan süreden (5 yıl) daha erken (3.3 yıl) sonlandırılmıştır.

ASCOT çalışmasında atorvastatin aşağıdaki olayların sıklığını anlamlı ölçüde azaltmıştır:

Ölümcül ve ölümcül olmayan inmelerdeki azalma, önceden belirlenmiş anlamlılık derecesine (p-0.01) ulaşmamış olsa da; % 26’lık bir rölatif risk azalmasıyla olumlu bir eğilimgöstermektedir.

Risk azalması yaş, sigara kullanımı, obezite ve renal fonksiyon bozukluğundan bağımsız olarak tutarlıdır.

Gruplar arasında total mortalite (p=0.17) ve kardiyovasküler mortalite (p=0.51) açısından anlamlı fark bulunmamıştır.

Atorvastatin Diyabet İşbirliği Çalışmasında (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), atorvastatin in ölümcül ve ölümcül olmayan kardiyovasküler hastalık üzerindeki etkisi,kardiyovasküler hastalık öyküsü bulunmayan, LDL < 160 mg/dL ve trigliserid < 600 mg/dL olan,40-75 yaş arasındaki 2838 tip 2 diyabet hastasında değerlendirilmiştir. Ayrıca tüm hastalarda şurisk faktörlerinden en az biri mevcuttu: hipertansiyon, sigara kullanımı, retinopati,mikroalbuminüri veya makroalbuminüri. Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollüçalışmada ortalama 3.9 yıllık izlem süresince hastalar günlük 10 mg atorvastatin (n=1428) ya daplasebo (n=14I0) ile tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinin primer sonlanım noktasıüzerindeki etkisi önceden belirlenmiş olan etkinlik sebebiyle sonlandırma kuralına eriştiğinden,CARDS beklenenden 2 yıl önce sonlandırılmıştır.

CARDS çalışmasında atorvastatinin mutlak ve göreceli risk azaltımı etkisi aşağıdaki gibidir:

AMI = akut miyokard enfarktüsü; KABG = koroner arter baypas greft; KKH = koroner kalp hastalığı; MI = miyokard enfarktüsü; PTKA = perkütan transluminal koroner anjiyoplasti.

Tedavinin etkisinde hastanın cinsiyeti, yaşı ya da başlangıç LDL-K düzeylerine bağlı bir farklılığa rastlanmamıştır.

Mortalite oranları açısından olumlu bir rölatif risk azalması eğilimi görülmüştür (% 27’lik azalma (plasebo grubunda 82 ölüme karşılık tedavi kolunda 61 ölüm (p=0.0592)).

Her iki grupta toplam advers olay ve ciddi advers olay sıklığı benzer olmuştur.

Ateroskleroz:

Agresif Lipid Düşürme ile Aterosklerozun Durdurulması Çalışmasında (Reversing

Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study, REVERSAL), atorvastatin 80 mg ve pravastatin 40 mg’ın koroner ateroskleroz üzerindeki etkisi, koroner kalp hastalığı olan hastalardaanjiyografı sırasında intravasküler ultrasonografi (IVUS) ile değerlendirilmiştir. Bu randomize,çift kör, çok merkezli, kontrollü klinik çalışmada, 502 hastaya başlangıçta ve 18. ayda IVUSuygulanmıştır. Bu çalışmada atorvastatin kolunda (n^_253) ateroskleroz progresyonugörülmemiştir. Başlangıca göre toplam aterom hacmindeki ortalama değişiklik oranı (primerçalışma kriteri), atorvastatin grubunda (n=253) %-0.4 (p-0.98) ve pravastatin grubunda (n=249)%+2.7 (p-0.001) olmuştur. Pravastatin ile karşılaştırıldığında, atorvastatinin etkisi istatistikselolarak anlamlı bulunmuştur (p=0.02).

Atorvastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 28Men ortalama 78.9 mg/dL ± 30’a düşmüştür ve pravastatin grubunda LDL-K başlangıçtaki 150 mg/dL ± 26’dan ortalama 110mg/dL ± 26’ya düşmüştür (p<0.0001). Atorvastatin aynı zamanda ortalama TK’ü %34.1 oranında(pravastatin: %-l 8.4, p<0.0001), ortalama TG düzeyini %20 oranında (pravastatin: %-6.8,p<0.0009) ve ortalama apolipoprotein ETİ %39.1 oranında (pravastatin: %-22.0, p<0.0001)anlamlı ölçüde azaltmıştır. Atorvastatin ortalama HDL-K’ü %2.9 arttırmıştır (pravastatin: %+5.6,p=anlamlı değil). Atorvastatin grubunda CRP’de %36.4’lük ortalama azalma olmuştur, bunakarşılık pravastatin grubundaki azalma %5.2 olmuştur (p<0.0001).

İki tedavi grubunun güvenlik ve tolerabilite profilleri birbirine benzer olarak gözlenmiştir.

Tekrarlayan İnmenin Önlenmesi:

Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) çalışmasında günde 80 mgatorvastatin veya plasebonun inme üzerindeki etkisi, son 6 ay içinde inme veya geçici iskemikatak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) öyküsü bulunmayan 4731 hasta üzerindedeğerlendirilmiştir. Hastaların % 60T erkek, yaşları 21-92 arasında (ortalama 63 yaş) ve ortalamabaşlangıç LDL düzeyi 133 mg/dL idi. Ortalama izlem süresi 4.9 yıl olan bu çalışmada tedavisonrası ortalama LDL-K düzeyleri atorvastatin grubunda 73 mg/dL, plasebo grubunda ise 129mg/dL olmuştur.

Atorvastatin 80 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında primer sonlanım noktası olan ölümcül ve ölümcül olmayan inme riskini % 15 oranında azaltmıştır (HR 0.85; % 95 CI, 0.72-1.00; p=0.05veya başlangıç faktörleri için yapılan ayarlamadan sonra 0.84; % 95 CI, 0.71-0.99; p=0.03).Atorvastatin 80 mg tedavisi, majör koroner olayların (HR 0.67; % 95 CI, 0,51-0.89; p=0.06),herhangi bir KKH olayının (HR 0.60; % 95 CI, 0.48-0.74; p<0.001) ve revaskülarizasyongirişimlerinin (HR 0.57; % 95 CI, 0.44-0.74; p<0.001) riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Post-hoc analizine göre, atorvastatin 80 mg plasebo ile karşılaştırıldığında iskemik inme sıklığını azaltmış (218/2365, % 9.2’ye karşı 274/2366, %11.6, p=0.01) ve hemorajik inme sıklığınıarttırmıştır (55/2365, % 2.3’e karşı 33/2366, %1.4, p=0.02). Ölümcül hemorajik inme sıklığıgruplar arasında benzerdi (17 atorvastatine karşı 18 plasebo). Atorvastatin 80 mg ilekardiyovasküler olay riskinde azalma, çalışmaya hemorajik inme İle giren ve tekrarlayan

hemorajik şoku olan (7 atorvastatine karşı 2 plasebo) hastalar hariç tüm hasta gruplarında görülmüştür.

Atorvastatin 80 mg ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (265 atorvastatine karşı 311 plasebo) ve KKH olayları (123 atorvastatine karşı 204 plasebo) daha az sayıda idi. İki gruparasında total mortalite oranları (216 atorvastatine karşı 211 plasebo) benzer bulunmuştur.Toplam advers olay sıklığı açısından tedavi grupları arasında fark bulunmamıştır.

Kardivovasküler Olaylardan Sekonder Korunma:

Yeni Hedefler Tedavi çalışmasında (Treating to New Targets, TNT), atorvastatin 80 mg/gün’e karşın atorvastatin 10 mg/gün’ün etkisi klinik olarak saptanmış koroner kalp hastası olan 10001kişide (%94 beyaz, %81 erkek, %38 > 65 yaş) değerlendirilmiştir ve bu hastalar 8 haftalık açıketiketli aktif çalışma sürecinin sonunda atorvastatin 10 mg/gün ile <130 mg/dLTik LDL-Kseviyesi hedefine ulaşmışlardır. Daha sonra hastalar atorvastatin 10 mg/gün ya da 80 mg/günalmak üzere randomize edilerek ortalama 4.9 yıl takip edilmişlerdir. 12. haftada ortalama LDL-K,TK, TG, non-HDL-K ve HDL-K seviyeleri atorvastatin 80 mg ile tedavi sırasında 73, 145, 128,98 ve 47 mg/dL; atorvastatin 10 mg ile ise 99, 177, 152, 129 ve 48 mg/dL olmuştur.

TNT çalışmasında, primer sonlanım noktası majör kardİyovasküler olaya (KKH nedeniyle ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılan arrest, ölümcül olan veya olmayanİnme) kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. Atorvastatin 80 mg/gün kolunda, atorvastatin 10mg/gün kolu ile karşılaştırıldığında daha az oranda majör kardİyovasküler olay görülmüş(atorvastatin 80 mg/gün kolunda 434 olaya karşı atorvastatin 10 mg/gün kolunda 548 olay) veatorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile majör kardİyovasküler olaylarda %22 rölatif risk azalmasıelde edilmiştir (p=0.0002).

TNT çalışmasında atorvastatin 80 mg/gün tedavisi ile sağlanan risk azalması:

b diğer İkincil sonuçların bileşenleri

* majör kardiyovasküler sonuç (MCVE) = KKH’na bağlı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, hayata döndürülen kardiyak arest, ölümcül ve ölümcül olmayan inme** birincil sonuçlara dahil olmayan ikincil sonuçlar

HR = tehlike oranı; CI - güven aralığı; MI - miyokard enfarktüsü; KKY = konjestif kalp yetmezliği; KABG = koroner arter baypas greft

İkincil sonuçlar için güven aralığı çoklu karşılaştırmalara uyarlanmam ıştır.

Tedavi grupları arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından önemli bir fark saptanmamıştır: atorvastatin 10 mg/gün grubunda 282 (% 5.6); 80 mg/gün grubunda 284 (% 5.7). KKH ölümü veölümcül İnme bileşenleri dahil kardiyovasküler ölüm yaşayan hastaların oranı 10 mg atorvastatingrubuna göre 80 mg atorvastatin grubunda daha az olmuştur. Kardiyovasküler sebeple olmayanölüm yaşayan hastaların oranı atorvastatin 80 mg grubunda atorvastatin 10 mg grubuna göre dahafazla olmuştur.

Atorvastatin in iskemik olaylar ve total mortalite üzerindeki etkileri, Agresif Kolesterol Azaltımı ile Miyokard İskemisinin Azaltılması (Myocardial Ischemia Reduction with AggressiveCholesterol Lowering, MIRACL) çalışmasında incelenmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çiftkör, plasebo kontrollü çalışmaya, 3.086 akut koroner sendromu (kararsız anjina ve Q dalgasızmiyokard infarktüsü) hastası dahil edilmiştir. Ortalama 16 haftalık bir süre boyunca günde 80 mgatorvastatin veya plasebo gruplarına randomize edilmişlerdir. Atorvastatin grubunda son LDL-Kdüzeyi 72 mg/dL, total-K 147 mg/dL, HDL-K 48 mg/dL ve TG 139 mg/dL bulunmuştur. Plasebogrubunda ise son LDL-K düzeyi 135 mg/dL, total-K 217 mg/dL, HDL-K 46 mg/dL ve TG 187mg/dL bulunmuştur. Atorvastatin, iskemik olay ve ölüm riskini %16 oranında anlamlı ölçüdeazaltmıştır. Belgelenmiş miyokard iskemisi ile angina pektoris nedeniyle tekrar hastaneye yatışriski % 26 oranında anlamlı bir şekilde azalmıştır. Başlangıç LDL-K aralığının tümünde

atorvastatin iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır. Buna ek olarak, atorvastatin, Q dalgasız miyokard enfarktüsü ve kararsız anginası olan, erkek ya da kadın, 65 yaşüzeri ya da altı hastalarda iskemik olay ve ölüm riskini benzer oranlarda azaltmıştır.

İDEAL (Agresif Lipid düşürücü tedavi ile son noktalarda ek azalma, In the Incremental Decrease in Endpoints Through Aggresive Lipid Lowering Study) koroner kalp hastalığı öyküsü olan 8.888hastada (< 80 yaş) atorvastatin tedavisi ile simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi karşılaştırılmış veher iki tedavinin kardiyovasküler risklerde ek azalma sağlayıp sağlamadığı değerlendirilmiştir.Hastaların çoğu erkek (% 81), beyaz (% 99) olup ortalama yaş 61.7 idi. Randomizasyondaortalama LDL-K değeri 121.5 mg/dL olup hastaların % 76’sı statin tedavisi alıyordu. Prospektif,randomize, açık kollu, kör olan bu çalışmada hastalar ortalama 4.8 yıl takip edildi. Atorvastatin80 mg tedavisi ile ortalama LDL-K, total kolesterol, trigliserid ve non HDL-K değerleri 12haftada 78, 145, 115, 45 ve 100 mg/dL iken simvastatin 20-40 mg/gün tedavisi ile 105, 179, 142,47 ve 132 mg/dL olmuştur.

Çalışmanın primer son noktası olan ilk majör kardiyovasküler olay oranında (ölümcül KKH, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, canlandırma yapılmış kardiyovasküler arrest) her ikitedavi kolu arasında anlamlı fark saptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg/gün kolunda 411 (% 9.3)olaya karşı simvastatin 20-40 mg/gün kolunda 463 (% 10.4) olay, HR 0.89 %95 CI (0.78 - 1.01),p= 0.007). Tüm nedenlere bağlı mortalite oranlan açısından, her İki tedavi kolunda farksaptanmamıştır (Atorvastatin 80 mg tedavi kolunda 366 (% 8.2)’a karşı simvastatin 20-40 mgtedavi kolunda 374 (% 8.4)). Kardiyovasküler nedenlere bağlı olan ve olmayan ölüm oranları heriki tedavi kolunda benzer olmuştur.

Pedivatrik Hastalarda Heterozieot Familval Hiperkolesterolemi:

Çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ve bunu izleyen açık etiketli fazda, heterozigot familyal hiperkolesterolemisi (FH) veya ciddi hiperkolesterolemisi olan 10-17 yaşındaki (ortalama yaş14.1) 187 erkek çocuk ve menarş sonrası kız çocuk 26 hafta boyunca atorvastatin (n=140) veyaplasebo (n-47) koluna randomize edildi ve daha sonra 26 hafta boyunca tümü atorvastatin aldı.Çalışmaya dahil edilme koşulları, 1) >190 mg/dL başlangıç LDL-K seviyesi veya 2) >160 mg/dLbaşlangıç LDL-K seviyesi ve ailevi FH öyküsü ya da birinci veya ikinci derece akrabadabelgelenmiş erken dönem kardiyovasküler hastalık olmasıydı. Ortalama başlangıç LDL-K değeri,atorvastatin grubunda 218.6 mg/dL (aralık: 138.5-385.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda230.0 mg/dL (aralık: 160.0-324.5 mg/dL) İdi. Atorvastatin dozajı (günde bir kez) ilk 4 hafta 10mg idi, LDL-K düzeyi >130 mg/dL olan olgularda 20 mg’a titre edildi. Çift kör fazda 4. haftadansonra 20 mg’a çıkılması gereken hasta sayısı, atorvastatin ile tedavi gören grupta 80 idi (% 57.1).

Atorvastatin, 26 haftalık çift kör fazda plazmada total-K, trigliserid ve apolipoprotein B düzeylerini anlamlı ölçüde azalttı.

Atorvastatinin, Heterozigot Familyal Hiperkolesterolemisi veya Ciddi Hiperkolesterolemisi Olan

Adolesan Erkek ve Kız Çocuklarında Lipid Düşürücü Etkisi (Intention-to-Treat Popülasyonda Sonlanım Noktasında Başlangıca Göre Ortalama Fark Yüzdesi)

26 haftalık çift kör fazda elde edilen ortalama LDL-K düzeyi, atorvastatin grubunda 130.7 mg/dL (aralık: 70.0-242.0 mg/dL), buna karşılık plasebo grubunda 228.5 mg/dL (aralık: 152.0-385.0mg/dL) olmuştur.

Bu kısıtlı kontrollü çalışmada, kız çocukların adet döngüsü süresinde veya erkek çocukların cinsel olgunlaşma ve büyümeleri üzerinde herhangi bir saptanabilir etkisi yoktu. Atorvastatin,puberte öncesi hastalar veya 10 yaşın altındaki çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarlaİncelenmemiştir. 20 mg’ın üzerindeki dozların güvenliği ve etkinliği, çocuklarda kontrollüçalışmalarda denenmemiştir. Çocukluk çağında alınan atorvastatin terapisinin, erişkinlikdöneminde morbidite ve mortalİtenin azaltılması yönündeki uzun vadeli etkinliğibelirlenmemiştir.

4.11, Farnıakokinetik özellikler

Emilim:

Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonları 1 ila 2 saat arasında görülür. Emilİmln derecesi ve plazma atorvastatin konsantrasyonları,atorvastatin dozuyla orantılı olarak artar. Atorvastatin tabletleri solüsyonlarla kıyaslandığında%95 - %99 biyoyararlılığa sahiptir. Atorvastatinin mutlak biyoyararlıhğı yaklaşık %14’dür veHMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30’dur. Düşük sistemikyararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klerense ve/veya hepatik ilk-geçİşmetabolizmasına bağlanır. Cmaks ve EAA ile değerlendirildiğinde yemekler ilaç emiliminin hızınıyaklaşık %25 ve miktarını %9 oranında azaltsa da, atorvastatinin yemekler ile beraber veya ayrıverilmesi durumunda LDL-K azalmasının benzer olduğu görülür. Plazma atorvastatinkonsantrasyonu ilaç akşam kullanıldığında sabah kullanımına göre daha düşük olur (Cmaks veEAA için yaklaşık %30). Ancak LDL-K azalması ilacın alınma zamanına bağlı olmaksızınaynıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Dağılım:

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 L’dir. Atorvastatin plazma proteinlerine >%98 oranında bağlanır. Alyuvar/plazma oram yaklaşık 0.25’dir ve bu oran alyuvarlarapenetrasyonun zayıf olduğunu gösterir.

Biyotransformasyon:

Atorvastatin büyük oranda sitokrom P450 3A4 enzimi ile orto- ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-KoA redüktazın orto- veparahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatininkine denktir. HMG-KoA redüktaziçin sirküle eden inhibitör aktivitenin yaklaşık % 70’i aktif metabolitlere bağlıdır. SitokromP4503A4 izoenziminin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandığındainsanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artışıyla uyumlu olarak, in vitro çalışmalaratorvastatinin hepatik sitokrom P4503A4 ile metabolizmasının önemini göstermektedir. Ayrıca invitro çalışmalar göstermektedir ki atorvastatin sitokrom P4503A4’ün zayıf bir İnhibitörüdür.Atorvastatin ile büyük oranda sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edilen bir bileşik olanterfenadinin beraber uygulanması, terfenadinin plazma konsantrasyonlarını klinik açıdan önemliolarak etkilemez. Bu sebeple atorvastatinin diğer sitokrom P450 3A4 substratlarınınfarmakokinetiğini Önemli oranda (ölçüde) değiştirmesi beklenmez (Bkz. Kısım 4.5).Hayvanlarda, orto-hidroksi metabolitleri daha ileri glukuronidasyona tabi olur.

Eliminasvon:

Atorvastatin ve metabolitleri, hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safrada elimine edilir. Bununla birlikte, ilacın enterohepatik re-sirkülasyona uğramadığıgörünmektedir, Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü insanlarda yaklaşık 14saattir. HMG-KoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarı-ömrü aktif metabolitlerin katkısınedeniyle yaklaşık 20-30 saattir. Oral uygulanan atorvastatin dozunun % 2’sinden daha az kısmıidrarda saptanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Atorvastatinin plazma konsantrasyonu, sağlıklı yaşlılarda (> 65 yaş) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (yaklaşık Cmaks için % 40, EAA için % 30 ). ACCESS çalışması, özellikle yaşlıhastaları NCEP tedavi hedeflerine ulaşmaları açısından değerlendirmiştir. Çalışmaya 65 yaşaltında 1087, 65 yaş üstü 815 ve 75 yaş üstü 185 hasta katılmıştır. Güvenlilik, etkinlik veya lipidtedavi hedeflerine ulaşma açısından yaşlı hastalar ve tüm popülasyon arasında farkgözlenmemiştir.

Çocuklar:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Cinsiyet:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklerden farklıdır (kadınlarda yaklaşık olarak Cmaks % 20 yüksek ve EAA % 10 düşüktür). Fakat kadınlar ve erkekler arasında lipiddüşürücü etkileri yönünden klinik olarak anlamlı hiçbir fark olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek hastalığının atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını veya LDL-K düşüşünü etkilemez; bu sebeple böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Bölüm

4.2.).

Hemodiyaliz:

Böbrek hastalığının son safhasındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır. İlaç yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığı için hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüde artırmasıbeklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Atorvastatin plazma konsantrasyonları kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda belirgin olarak (yaklaşık Cmaks’ta 16 kat ve EAA’da 11 kat) artmıştır (Childs-Pugh B) (Bkz. Bölüm 4.3,).

SL0C1B1 polimorfizmi:

Atorvastatin dahil tüm HMG-KoA redüktaz inhİbitörlerinin hepatik alımı; OATP1B1 taşıyıcısı ile gerçekleşmektedir. SLOC1B1 polimorfizmi olan hastalarda atorvastatinden etkilenme riskindeartış vardır. Bu durum artmış rabdomiyoliz riskine yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4.). OATP1B1(SLOC1B1 c.521CC) gen kodlamasında polimorfızm; bu genotip varyantı bulunmayan bireylere(c.521TT) göre 2.4-kat daha yüksek bir atorvastatin maruziyeti (EAA) ile bağlantılıdır. Buhastalarda atorvastatinin genetik olarak bozulmuş bir hepatik alımı da olasıdır. Etkinlik için olasısonuçlar bilinmemektedir.

İlaç Etkileşimleri

Birlikte uygulanan ilaçların atorvastatinin farmakokinetiği üzerindeki ve atorvastatinin birlikte uygulanan ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkileri aşağıdaki tabloda verilmiştir (Bkz. Bölüm4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimlerve diğer etkileşim şekilleri).

Birlikte Uygulanan İlaçların Atorvastatinin Farmakokinetiği Üzerindeki Etkileri

B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer; % değişim = % oran değişimi

^* Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.4 ve 4.5’e bakınız

* Eğri Altında Kalan Alan (EAA) (1.5 kata kadar) ve/veya Cmaks’da (% 71 ’e kadar) aşırı greyfurttüketimi (günde 750 mL —1.2 litre veya daha fazla) ile büyük artışlar olduğu bildirilmiştir.

** Doz verilmesinden 8-16 saat sonra tek örnek alınmıştır.

⁺Rifampinin çift etkileşim mekanizması nedeniyle atorvastatinin, rifampin uygulamasının ardından gecikmeli olarak uygulanmasının atorvastatin plazma konsantrasyonlarında anlamlıölçüde azalma ile ilişkilendirildiğinden rifampin ile eşzamanlı olarak uygulanmasıönerilmektedir.

* Bu çalışmadaki sakinavir ile ritonavir dozu klinik olarak kullanılan doz değildir. Klinik olarakkullanıldığında atorvastatin maruziyetindeki artışın bu çalışmada olduğundan daha yüksek olmasıbeklenir. Bu nedenle, dikkatli olunmalı ve gerekli olan en düşük doz kullanılmalıdır.

Atorvastatinin Birlikte Uygulanan İlaçların Fa rmako kin etiği Üzerindeki Etkisi

B = baseline fazı sırasındaki farmakokinetik değer ^u Klinik yönden anlamlılık için Bölüm 4.5’e bakınız.

4.12. Klinik öncesi güvenlik verileri

Karsinoienez. Mutaienez. Fertilİte Bozukluğu:

Atorvastatin sıçanlarda karsinojenik bulunmamıştır. Kullanılan maksimum doz, mg/kg vücut ağırlığı olarak, en yüksek insan dozundan (80 mg/gün) 63 kat yüksekti ve EAA (0-24) değeribazında 8-16 kez daha fazlaydı. Farelerde yapılan 2 yıllık bir çalışmada; erkeklerdehepatosellüler adenom ve dişilerde hepatosellüler karsinom insidansı, kullanılan maksimumdozda; mg/kg vücut ağırlığı bazında en yüksek insan dozundan 250 kat fazla artmıştır. EAA (0-24) baz alındığında sistemik yararlanım 6-11 kat fazlaydı. Bu sınıftaki bütün kimyasal olarakbenzer ilaçlar, hem fare hem de sıçanlarda, mg/vücut ağırlığının kilosu olarak, tavsiye edilen enyüksek klinik dozun 12 ila 125 katında tümörleri indüklemiştir.

Metabolik aktivasyonlu ve aktivasyonsuz in vitro testlerde (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli İle yapılan AMES testinde, Çin hamster akciğer hücrelerinde yapılan in vitroHGPRT ileri mutasyon testinde, Çin hamsteri akciğer hücreleri ile yapılan kromozomalaberasyon testinde) atorvastatin, mutajenik veya klastojenik potansiyel göstermemiştir. Ayrıcaatorvastatin in vivo fare mikronukleus testinde negatifdir.

Hayvan çalışmalarında atorvastatin in erkek ve dişi sıçanlarda, 175 - 225 mg/kg/gün’e varan dozlarında fertilite ve üreme üzerine hiç bir advers etki gözlenmemiştir. Bu dozlar mg/kg vücutağırlığı bazında tavsiye edilen maksimum İnsan dozunun 100 ila 140 katıdır. İki yıl süreyle

verilen 10, 40 veya 120 mg/kg dozlarda atorvastatin, köpeklerde, sperm veya semen parametrelerinde veya üreme organları histopatolojisinde, hiç bir advers etki oluşturmamıştır.

HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin embriyo ve fetüsün gelişimini etkileyebileceğine dair deneysel hayvan çalışmalarından gelen kanıtlar bulunmaktadır. Sıçan, tavşan ve köpeklerdeatorvastatinin fertilite üzerine etkisi olmamıştır ve teratojenik değildir. Ancak matemal açıdantoksik dozlarda sıçan ve tavşanlarda fetal toksisİte gözlenmiştir. Annelerin yüksek dozatorvastatine maruz kalması sırasında; sıçan yavrularının gelişimi gecikmiş ve doğum sonrasısağkalım düşmüştür. Sıçanlarda; plasental transfere dair kanıt bulunmaktadır. Sıçanlarda,atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekine benzerdir. Atorvastatin veya metabol itlerin ininsan sütüne atılıp atılmadığı bilinmemektedir.