5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupresif ilaçlar ATCkodu: L04AA13.

İnsan farmakolojisi

Leflunomid, antiproliferatif özellikleri olan, hastalığı modifıye edici bir antiromatizmal ilaçtır.

Hayvan farmakolojisi

Leflunomid, hayvan artrit ve diğer otoimmün hastalık transplantasyon modellerinde temel olarak sensitizasyon fazı sırasında verildiğinde etkilidir. Leflunomidinimmünomodülatuvar/immünosupresif özellikleri vardır, bir antiproliferatif ajan şeklinde etkigösterir ve antienflamatuvar özellikler gösterir. Leflunomid hayvan otoimmün hastalıkmodellerinde en iyi etkiyi hastalık ilerlemesinin erken fazında kullanıldığında gösterir.Leflunomid, in vivo olarak hızla ve hemen hemen tamama yakın olarak A771726’ya metabolizeolur; bu da, in vitro olarak aktiftir ve terapötik etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Etki mekanizması

Leflunomidin aktif metaboliti olan A771726, insan dihidroorotat dehidrogenaz (DHODH) enzimini inhibe eder ve antiproliferatif etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romatoid artrit

Leflunomidin romatoid artrit tedavisindeki etkililiği dört kontrollü çalışmada gösterilmiştir (biri faz II ve üçü faz III).

Üç plasebo kontrollü çalışmanın tümünde, en az 10 mg günlük dozdaki leflunomidin (YU203 araştırmasında 10-25 mg, MN301 ve US301 araştırmalarında 20 mg) romatoid artritin belirti vesemptomlarını azaltmada plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde üstün olduğugörülmüştür. MN302 araştırmasında, leflunomid metotreksattan anlamlı ölçüde daha az etkilibulunmuştur. Leflunomid tedavisinin etkisi birinci ayda belirgin hale gelmiş, 3-6 ayda stabilizeolmuş ve tedavinin seyri boyunca sürmüştür.

Randomize çift kör, paralel gruplu bir non-inferiorite çalışmasında, leflunomidin 20 mg idame dozu ile elde edilen etkinlik verileri daha tatminkar olmakla birlikte, günlük 10 mg’lık idamedozu ile güvenlilik sonuçlan daha uygundur.

Pediyatrik hastalar

Leflunomid, çok merkezli, randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmada poliartiküler tutulumlu juvenil romatoid artritli 94 hastada (her kolda 47 hasta) denenmiştir. On altı haftalıktedaviden sonra, juvenil romatoid artritte yanıt oranlanndaki farklılık, istatistik olarak anlamlıderecede metotreksat lehine idi (İyileşmenin, tanımı (Defınition of Improvement; DOI) >%30(p=0.02). Yanıt verenlerde, bu yanıt 48 hafta boyunca korunmuştu (bkz. bölüm 4.2).Leflunomid ve metotreksatın advers olay patemleri benzer gibi görünmektedir, fakat daha hafifhastalarda kullanılan doz nispeten daha düşük maruziyetle sonuçlanmaktadır (bkz. bölüm 5.2).Bu veriler efektif ve güvenli doz önerilmesi için yeterli değildir.

Psöriyatik artrit

Leflunomidin etkinliği, kontrollü, randomize, çift kör bir çalışmada (3L0I), psöriyatik artritli, 20 mg/gün doz ile tedavi edilen 188 hastada gösterilmiştir. Tedavi süresi 6 aydır.

Leflunomid 20 mg/gün, psöriyatik artritli hastalarda, artrit belirtilerini azaltmada plaseboya kıyasla anlamlı derecede üstün bulundu. Leflunomidin fonksiyonları iyileştirme ve ciltlezyonlarım azaltma etkisi orta derecedeydi.

Pazarlama Sonrası Çalışmalar

Randomize bir çalışmada, başlangıçtaki üç günlük çift kör dönemde, iki paralel grupta ya 20 mg ya da 100 mg leflunomid alan, DMARD tedavisi geçmişi olmayan erken romatoid artritlihastalarda (n=121) klinik etkinlik yanıt oranı değerlendirilmiştir. Yükleme dozu rejimininkullanıldığı popülasyonda, herhangi bir genel yarar artışı gözlenmemiştir. Her iki tedavigrubundan elde edilen güvenlik verileri, bilinen leflunomid güvenlik profili ile uyumludur;fakat gastrointestinal advers olay ve karaciğer enzim artışı insidansı, 100 mg’lık leflunomidyükleme dozu alan hastalarda daha yüksek olma eğilimine sahiptir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Leflunomid barsak duvarında ve karaciğerde ilk geçiş metabolizmasıyla (halka açılması) hızla aktif metaboliti olan A77172Gya dönüşür. Üç sağlıklı gönüllüde radyo-işaretli ¹⁴C- leflunomidile yapılan bir çalışmada plazma, idrar ya da feçeste değişmemiş leflunomid saptanamamıştır.Bununla birlikte, başka çalışmalarda plazmada ng/ml plazma düzeylerinde olmak üzeredeğişmemiş leflunomid düzeyleri seyrek olarak saptanmıştır. Plazmada saptanan tek radyo-işaretli metaboilit A771726 olmuştur. Bu metabolit, esas olarak leflunomidin bütün in vivoaktivitesinden sorumludur.

Emilim:

^!4C araştırmasından elde edilen atılım verileri, dozun yaklaşık olarak en az %82-95’inin absorbe edildiğini göstermiştir. A71726’nm doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşması için geçen süreçok değişkendir; doruk plazma düzeyleri, tek uygulamadan sonra 1 saat ile 24 saat arasında eldeedilir. Leflunomid, tokluk ve açlık durumlarındaki absorpsiyon derecesi karşılaştırılabilirdüzeyde olduğundan yemeklerle birlikte alınabilir. A771726’nm çok uzun yarılanma ömrüne(yaklaşık 2 hafta) bağlı olarak, A771726’nın sabit durum düzeylerine hızla ulaşılmasınıkolaylaştırmak amacıyla klinik araştırmalarda 3 gün süreyle 100 mg’lık bir yükleme dozu,kullanılmıştır. Yükleme dozu uygulanmaksızın sabit durum plazma konsantrasyonlarının eldeedilmesinin yaklaşık 2 aylık dozajı gerektireceği tahmin edilmektedir, 20 mg/gün’lük dozdüzeyinde sabit durumdaki ortalama plazma A771726 konsantrasyonu yaklaşık 35 (pg/ml’dir.Sabit durumda plazma düzeyleri tek doza kıyasla yaklaşık 33-35 kat daha fazla birikir.

Dağılım:

İnsan plazmasında A771726 yüksek oranda proteine (albümin) bağlanır. A771726’nm bağlanmamış fraksiyonu yaklaşık, %0.62’dir. Terapötik konsantrasyon sınırında A771726’nmbağlanması doğrusaldır. A771726 bağlanmasının romataid artriti ya da kronik böbrekyetmezliği olan hastaların plazmasında hafifçe azaldığı ve daha değişken olduğu görülmüştür.A771726’nm büyük oranda proteine bağlanması diğer yüksek oranda bağlanan ilaçların yerinegeçmesine yol açabilmektedir. Bununla birlikte, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlardavarfarin ile yapılan in vitro plazma proteine bağlanma etkileşim araştırmalarında bir etkileşimgösterilmemiştir. Benzer araştırmalarda, ibuprofen ve diklofenakın A771726’nm yerinegeçemediği gösterilmiştir. Buna karşın, tolbutamid varlığında A771726’nm bağlanmamışfraksiyonu 2-3 kat artmıştır. A771726, ibuprofen, diklofenak ve tolbutamidin yerine geçmiştir;ancak bu ilaçların bağlanmamış fraksiyonu yalnızca % 10-50 oranında artmıştır. Bu etkilerinklinik açıdan bir anlamı olduğu gösterilmemiştir. A771726’nm yüksek proteine bağlanmaoranına bağlı olarak görünür dağılım hacmi düşüktür (yaklaşık 11 litre). Eritrositlerde tercihlibir uptake bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon:

Leflunomid, bir primer (A771726) ve TFMA (4-triflorometilanilin) dahil olmak üzere birçok minör metabolite metabolize olur. Leflunomidin A771726ya metabolik biyotransformasyonuve bunu izleyen A771726 metabolizması tek bir enzimle kontrol edilmemektedir vemikrozomal ve sitozolik hücresel fraksiyonlarda oluştuğu gösterilmiştir. Simetidin (non-spesifık sitokrom P450 inhibitürü) ve rifampisin (non-spesifık sitokrom P450 indükleyicisi) ileyapılan etkileşim araştırmaları in vivo CYP enzimlerinin leflunomid metabolizmasıyla yalnızküçük bir oranda ilişkili olduğunu göstermektedir.

Eliminasvon:

A771726’nın eliminasyonu yavaş ve sanal kürensin yaklaşık 31 ml/saat olmasıyla karakterizedir. Haftalardaki eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2 haftadır. Radyoaktif işaretlileflunomid dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivite muhtemelen safra eliminasyonuylafeçes ve idrarla eşit olarak atılmıştır. A771726’nm, tek bir uygulamadan 36 gün soma idrar vefeçeste hala saptanabildiği görülmüştür. Başlıca üriner metabolitler, leflunomid türevi olanglukuronat ürünleri (temel olarak 0-24 saatlik örneklerde) ve A771726’nm bir oksanilik asittürevidir. Başlıca fekal bileşen A771726’dır.

İnsanlarda, oral süspansiyon formunda aktif kömür tozu ya da kolestiramin uygulamasının, A771726 eliminasyon hızında hızlı ve anlamlı bir artışa ve plazma konsantrasyonlarında düşüşeyol açtığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.9). Bunun bir gastrointestinal diyaliz mekanizmasıylave/veya enterohepatik döngünün engellenmesiyle sağlandığı düşünülmektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Romatoid artriti olan hastalardaki çoklu doz anıştırmalarında, A771726’nm farmakokinetik parametreleri 5-25 mg’lık doz aralığında doğrusaldır. Bu araştırmalarda, klinik etkiA771726’nm plazma konsantrasyonu ve günlük leflunomid dozuyla yakın ilişkili bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

3 hemodiyaliz hastasına ve 3 sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) uygulanan hastaya 100 mg’lık tek bir oral leflunomid dozu verilmiştir. SAPD deneklerinde A771726farmakokinetiğinin sağlıklı gönüllülerdekine benzer olduğu görülmüştür. Hemodiyalizdeneklerinde A771726’nm eliminasyonunun daha hızlı olduğu gözlenmiştir, ancak bu ilacındiyalizata itrahından dolayı değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalardaki tedaviye ilişkin veri bulunmamaktadır. Aktif metabolit A771726 büyük oranda proteine bağlanmakta ve klirensi hepatik metabolizma ve biliyersekresyon yoluyla gerçekleşmektedir. Bu prosesler karaciğer disfonksiyonundan etkilenebilir.

Pedivatrik popülasvon:

Oral leflunomid alımından sonra A771726 nın farmakokinetiği, Jüvenil Romatoid Artrit’in poliartiküler tutulumu bulunan, 3 ila 17 yaş arasındaki 73 pediyatrik hastada araştırılmıştır. Buaraştırmaların popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlan, vücut ağırlığı <40 kg olanpediyatrik hastalarda, erişkin romatoid artritli hastalara kıyasla A771726’ya daha düşük sistemikmaruziyet (Css ile ölçülmüş) olduğuna göstermiştir (bkz. bölüm 4.2),

Geriyatrik popülasvon:

Yaşlılardaki (>65 yaş) farmakokinetik veriler sınırlıdır, ancak genç erişkinlerdeki farmakokinetik ile uyumludur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve sıçanlardaki akut toksisite araştırmalarında oral ya da intraperitoneal yolla uygulanan leflunomid araştırılmıştır. Farelere 3 aya, sıçanlara ve köpeklere 6 aya vemaymunlara 1 aya varan sürelerle tekrarlanan oral dozlarda verilen leflunomid, toksisite içinönemli hedef organların kemik iliği, kan, gastrointestinal sistem, deri, dalak, timus ve lenfnodülleri olduğunu ortaya çıkarmıştır. Başlıca etkiler anemi, lökopeni, trombosit sayısınınazalması ve panmiyelopati olmuş ve bunlar bileşiğin temel etki mekanizmasını (DNAsentezinin inhibisyonu) yansıtmıştır. Sıçanlarda ve köpeklerde Heinz cisimcikleri ve/veyaHowell-Jolly cisimcikleri saptanmıştır. Kalp, karaciğer, kornea ve solunum sistemi üzerindekidiğer etkiler, immünosupresyona bağlı enfeksiyonlar şeklinde açıklanabilmiştir. Hayvanlardakitoksisitenin insanlardaki terapötik dozlara eşdeğer dozlarda olduğu saptanmıştır.

Leflunomidin mutajenik olmadığı görülmüştür. Bununla birlikte, minör metabolit olan TFMA (4~triflorometilanilin), in vitro olarak kİ astoj eni siteye ve nokta mutasyonlarına neden olmuştur:buna karşı in vivo olarak bu etkiyi oluşturma potansiyeli hakkında yeterli bilgibulunmamaktadır.

Sıçanlarla yapılan, bir karsinoj eni site araştırmasında, leflunomid karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Farelerle yapılan bir karsinoj eni site araştırmasında, en yüksek doz grubundakierkeklerde malign lenfoma insidansında bir artış oluşmuştur; bunun leflunomidinimmünosupresif aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Dişi farelerde bronşiolo-alveoleradenomların ve akciğer karsinomlannın insidansında doza bağlı bir artış kaydedilmiştir.Farelerdeki bulguların leflunomidin klinik kullanımı konusundaki anlamı kesin değildir.

Leflunomid hayvan modellerinde antijenik bulunmamıştır.

Leflunomid sıçanlarda ve tavşanlarda, insanlardaki terapötik sınırlar içindeki dozlarda embriyotoksik ve teratojenik bulunmuş ve tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında erkeküreme organları üzerinde istenmeyen etkiler oluşturmuştur. Fertilite azalmamıştır.