7. RUHSAT SAHİBİ

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

AROMASİN 25 mg draje

2.KALİTATİF Ve KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Eksemestan 25 mg
Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1’e balcınız.

3.FARMASÖTİIC FORM

Draje

Yuvarlak, bikonvelcs, yaklaşık 6 mm çapında gri beyaz - hafif gri, bir yüzü siyah mürekkep ile "7663" baskılı şeker kaplı tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan erken evrede meme kanserli hastalarda 2-3 yıl tamoksifen kullanımı sonrasında toplam hormonal tedavi süresi 5 yıla tamamlanacak süre ile endikedir.

Postmenopozal hormon reseptörü pozitif (östrojen ve/veya progesteron reseptörü) olan ilerlemiş meme kanserli hastaların tedavisinde ve endokrin tedavi soması ilerlemiş hastalığı olanlarda endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadınlarda AROMASİN tedavisine 5 yıllık yardımcı endokrin tedavi tamamlanıncaya kadar veya lokal ya da uzak nükse veya diğer memede yeni kanser görülene kadar devam edilmelidir.

İlerlemiş meme kanseri bulunan kişilerde AROMASİN tedavisine tümörde progresyon görülene lcadar devam edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Erken evre ve ilerlemiş meme kanserinde AROMASİN’in tavsiye edilen günlük dozu, tercihen yemeklerden sonra günde bir kez 25 mg’lık bir drajedir.

Günlük doz zamanında alınmazsa, hatırlandığında derhal alınmalıdır; ancak, bu arada bir sonraki dozun vakti yaklaştıysa, atlanan doz telafi edilmemelidir.

Rifampisin veya fenitoin gibi kuvvetli CYP 3A4 indtikleyiciler ile AROMASİN alan hastalarda, önerilen doz günde bir kez yemeklerden sonra 50mg AROMASİN’dir.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4, 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

4.3.Kon tren dikasyonlar

Eksemestan, aktif maddeye veya diğer yardımcı maddelere aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda, premenopozal endokrin durumunda ve gebe ya da emziren kadınlarda kontrend ilçedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Erken evre meme kanseri bulunan postmenopozal dönemdeki kadınlarda Eksemestan kullanımında, HDL-kolesteroldelci hafif bir düşüş dışmda koagülasyon parametrelerinde ve plazma lipidlerinde değişiklik olmamıştır. Honıosistein seviyelerinde ve kemik formasyonu ve kemik resorpsiyon belirteçlerinde belirgin artış gözlenmiştir.

Eksemestan, premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Bu nedenle, klinik olarak uygun görüldüğünde, LH, FSH ve östradiol seviyelerinin değerlendirilmesi ile postmenopozal durum tespit edilmelidir.

Eksemestan kuvvetli bir östrojen düzeyi düşürücü etkin madde olduğundan, kemüc mineral yoğunluğunda azalma beklenebilir. Eksemestan ile adjuvaıı tedavi sırasında, osteoporozu olan veya osteoporoz riski olan kadınlarda, tedavi başlangıcında kemik mineral yoğunlukları ölçülmelidir. Eksemestan ile tedavi edilen hastalar dikkatle izlenmeli ve gerektiğinde osteoporoz tedavisi başlatılmalıda.

Eksemestan, karaciğer ya da böbrek hasarı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

AROMASİN sukroz içerir. Seyrek olarak frulctoz intoleransı, glulcoz-galalctoz malabsorbsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği kalıtımsal problemleri bulunan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

AROMASİN’in içindeki metil p-hidroksibenzoat aleıjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmem iştir. in vitro bulgular, ilacın sitokrom P450 (CYP) 3A4 ve aldoketoredüktazlar (Bkz. Farmakokinetik Özellikleri) tarafından metabolize edildiğini ve temel CYP izoenzimlerinin hiçbirini inlube etmediğini göstermiştir. Bir klinik farmakokinetik çalışmada, CYP 3A4’ün ketokonazol tarafından spesifik inhibisyonu eksemestanm fannakokinetiği üzerinde belirgin bir etki göstermemiştir, CYP 3A4 muhtemelen, eksemestanm metabolizmasında minör bir yolağı katalize etmektedir. Bununla beraber, CYP 3A4’ün bilinen indükleyicilerinin, eksemestan plazma seviyelerinde muhtemel bir düşüş oluşturabilecekleri gözardı edilmemelidir. Güçlü bir CYP 3A4 indükleyici olan rifampisin ile yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmasında (günlük 600 mg rifampisin ve tek doz 25 mg eksemestan) eksemestan AUC %54, Cmax %41 düşmüştür. Bu etkileşimin klinik uygunluğu değerlendirilmediğinden, rifampisin, antikonvülzan (örn: fenitoin ve karbamazepin) ve Iıypericum perforatum (san kantaron) içeren bitkisel preparatlar gibi CYP 3A4’üıı bilinen indükleyicilerinin birlikte kullanımı eksemestanm etkinliğini azaltabilir.

Eksemestan, CYP 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıda ve dar bir terapötilc aralığa sahiptir. Eksemestanm diğer aııtikanser ilaçlarla eş zamanlı kullanımıyla ilgili klinik deneyim yoktur.

Östrojen içeren ilaçlar eksemestanm farmakolojik aktivitesini etkisiz hale getireceğinden, birlikte uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamışta.
Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etld leşim çalışması yapılmamışta

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D’d ir.

Gebelik dönemi

Gebelikte eksemestan ile yürütülmüş klinik veri mevcut değildir; gebe kadınlara verilmemelidir çünkü fetusa zarar verebilir.

Premenopozal endokrin durumda olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi

Eksemestanm insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür.

4.7.Araç ve m ulvine kullanımı üzerindeki etkiler

İlacın kullanımı ile birlikte uyuşukluk, uyku hali, asteni ve baş dönmesi rapor edilmiştir. Bu gibi şikayetlerin oluşması durumunda, taşıt ve makine kullanımı için gereken fiziksel ve/veya zihinsel yeteneğin bozulabileceği hususunda hastalar uyarılmalıda.

4.8.İstenmeyen etkiler

Günlük 25 mg’lık standart doz eksemestan ile yürütülen klinik çalışmalarda, elanesestan genel olarak iyi tolere edilmiştir, görülen advers olaylar çoğunlukla lıafıf ve orta şiddette olmuştur.

Adjuvan tamoksifen tedavisini takiben eksemestan tedavisi alan erken evre meme kanserli hastalarda advers etkiler nedeniyle ilacı bırakma oram %7.4’tür. En yaygm olarak rapor edilen istenmeyen yan etkiler, sıcak basması (%22), artralji (%18) ve yorgunluk (%16) olmuştur.

İlerlemiş meme kanserli hastalarda advers olaylar nedeniyle ilacı bırakma oram ise %2.8’dir. En yaygm olarak rapor edilen yan etkiler, sıcak basması (%14) ve bulantı (% 12) olmuştur.

Advers etkilerin çoğunluğu östrojen yoksunluğunun normal farmakolojik sonucu olarak da yorumlanabilir.

Bildirilen advers etkiler, sistem organ sınıfına ve sıklığa göre (çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle talimin edilemiyor)) aşağıda listelenmiştir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar

Çok yaygın: Uykusuzluk Yaygın: Depresyon

Sinir sistemi bozuldukları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygm: Baş dönmesi, karpal tüııel sendromu

Yaygın olmayan: Uyku hali

Vasküler bozulduklar

Çok yaygın: Sıcak basması

G as troin testin al bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Karın ağrısı, kusma, koııstipasyoıı, dispepsi, diyare

Deri ve deri altı doku bozuldukları

Çok yaygm: Terlemede artış Yaygm: Döküntü, saç dökülmesi

Kas-iskelet bozuldukları, bağ doku ve kemik bozuklukları

Çok yaygın: Eklem ve kas-iskelet ağrısı (artralji, daha az sıklıkla ekstremitelerde ağrı, osteoartrit, sırt ağrısı, artrit, miyalji ve eldem sertliği dahildir) Yaygm: Osteoporoz, kemik kırılması

Genel bozulduldar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygm: Yorgunluk

Yaygın: Ağrı, periferal veya bacakta ödem

Yaygın olmayan: Asteni

Kan ve lenf sistemi bozulduldarı

İlerlemiş meme kanseri olan hastalarda trombositopeni ve lökopeni seyrek olarak rapor edilmiştir. AROMASİN kullanan hastaların yaklaşık %20’sinde, özellikle daha önce lenfopenisi olanlarda, lenfositlerde nadiren bir düşüş görülmüştür. Ancak bu hastaların ortalama lenfosit değerleri zaman içinde belirgin olarak değişmemiştir ve viral enfeksiyonlarda buna bağlı bir artış gözlenmemiştir. Bu etkiler, erken evre meme kanserli hastalar ile yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.

Hepato-bilier bozulduklar

Karaciğer enzimleri, bilirııbin ve alkalin fosfataz dahil karaciğer fonksiyon test parametrelerinde yükselme gözlenmiştir

Erken evre meme kanseri çalışmasında (IES), çalışma tedavisi esnasmda ve sonrasında 30 güne kadar, nedenselliğine bakılmaksızın önceden belirlenmiş advers etkilerin ve hastalıkların görülme sıklığı aşağıdaki tablodadır:

Miyokard enfarktüs_113 (%0.6)|4(%0.2)

Erken evre meme kanseri çalışmasında, eksemestan ve tamoksifen tedavi grubunda iskemik kardiyak olayların sıklığı sırasıyla %4.5 ve %4.2 olmuştur. Hipertansiyon (%9.9’a karşı %8.4), miyokard enfarktüsü (%0.6’ya karşı %0.2) ve kalp yetmezliği (%1.1’e karşı %0.7) dalıil münferit kardiyovasküler olaylarda belirgin fark görülmemiştir.

Erken evre meme kanseri çalışmasında, tamoksifenle karşılaştırıldığında eksemestan daha yüksek hiperkolesterolemi insidansıvla iliskilendirilmistir (tamoksifende %2.re karşılık elcsemestanda %3.7).

Erken evre meme kanseri acısından düşük risk grubunda ver alan postmenopozal kadınların 24 ay süreyle eksemestan (N=73) veya plasebo HSf=73) kullandığı farklı bir cifi kör, randomize çalışmada, eksemestan plazma I-IDL-kolesterol seviyesinde %7-9’luk bir azalma ile iliskilendirilmisken. plaseboda %1’iik bir artış olmuştur. Eksemestan grubunda ayrıca apolipoprotein Al’de %5-6’lılc bir azalma olmuşken, plaseboda bu değer %0-2Mir. Analiz edilen diğer lipid parametrelerinde (total kolesterol. LDL kolesterol, trigliserit apolipoprotein B ve lipoprotein-a) etld, iki tedavi grubunda birbirine benzer olmuştur. Bu sonuçlanıl klinik anlamı belirgin değildir.

Erken evre meme kanseri çalışmasında, eksemestan grubunda tamoksifen grubuna oranla hafifçe daha fazla sıklıkta (%0.7’ya karşı %0.1) mide ülseri gözlenmiştir. Eksemestan grubundaki mide ülserli hastalann çoğu, steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlarla eşzamanlı olarak ve/veya geçmişte tedavi görmüştür.

Pazarlama Sonrası Deneyimler:

Pazarlama sonrası deneyimlerde nadiren kolestatik hepatit dahil hepatit valçalan gözlemlenmiştir.

Advers reaksiyonlar, büyüklüğü tam olarak bilinemeyen bir popülasyon tarafından gönüllü olarak bildirildiğinden, güvenilir bir şekilde sıklıklannı kestirmek veya ilaç kullanımıyla aralarında nedensellik ilişkisi kunııak her zaman mümkün değildir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Eksemestan ile yürütülen klinik çalışmalarda, sağlıklı kadın gönüllülere 800 mg’a kadar tek doz, İlerlemiş meme kanseri olan postmenopozal dönemdeld kadınlara ise 600 mg’a kadar olan dozlar verildiğinde, bu dozlar iyi tolere edilmiştir. Eksemestanm yaşamı tehdit eden semptomlarla sonuçlanabilen tek dozu bilinmemektedir. Mg/m2 esasına göre insanlara tavsiye edilen dozun 2000 ve 4000 katına eşit dozların, sırasıyla sıçanlara ve köpeklere, tek doz oral uygulanmasından sonra ölüm görülmüştür. Doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur ve tedavi semptomatiktir. Yaşam belirtilerinin sık monitorizasyonu ve hastanın yalan takibini içeren genel destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Steroidal aromataz inhibitör; anti-neoplastik ajan ATC Kodu: L02BG06

Eksemestan, yapısal olarak doğal substrat androstenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak, periferik dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülmesiyle oluşur. Aromataz inhibisyonu yoluyla östrojenin azaltılması, hormona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadınlarda oral yoldan kullanılan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum östrojen seviyelerini düşürmekte ve 10-25 mg doz ile maksimum supresyon seviyesine (>%90) ulaşmaldadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarmda, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azalır.

Eksemestan herhangi bir östrojenik veya progestojenik aktiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif aııdrojenik aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasında yapılan ölçümlerde, eksemestanm kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmamış ve böylece steroidojenik yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne alındığında seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glükokortikoid veya mmeralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir.

Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etld, bu farmakolojik gruptan beklenmekle birlikte, muhtemelen postmenopozal dönemdeld kadınlarda da hipofız salgısını uyaran östrojen seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofız seviyesindeki geri bildirimin sonucudur.

Günde 25 mg eksemestanm tiroid fonksiyonu [serbest triidotironin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimülan hormon (TSH)] üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır.

Erken Evre Meme Kanseri Adjuvan Tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastalıksız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamak için 3-2 yıl AROMASİN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) randomize edilmiştir.

Ortalama 35 Av Hasta Takibi

Ortalama 27 aylık tedavi ve 35 aylık takip sonrasında sonuçlar. 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS. disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskini %31 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio. HR) 0.69. p = 0.00003"!. Nodal durum ya da önceden yapılan

kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi aeıkca ortadadır.

Eksemestan kontralateral meme kanseri riskini önemli ölçüde azaltmış (HR 0.32. p = 0.0034). meme kansersiz sağkalım (HR 0.65. p<0.QQQ01) ve uzak nükssüz sağkalımı (HR 0.70. p = 0.00083) önemli ölçüde uzatmıştır. Bu değerlendim!enin yapıldığı anda, iki grup arasındaki hayatta kalma oranı önemli ölçüde farklı değildi (eksemestan grubunda 116. tamoksifen grubunda 137 ölüm. HR 0.86. p = 0.23)

Eksemestan tedavisi gören hastalarda, tamoksifen tedavisi görenlere göre ikinci (memede dışındaki) primer kanser insidansı daha düşük olmuştur (%2.2’ ye karşı %3.5).

Ortalama 52 Ay Hasta Takibi

Ortalama 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme risldni %24 oranında azalttığım göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0.76, p = 0.00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etldsi açıkça ortadadır.

Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0.57, p = 0.04158), meme kansersiz sağkahmı (HR 0.76, p = 0.00041) ve uzak nükssüz sağkalımı (HR 0.83, p = 0.02621) önemli oranda uzatmıştır.

Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı ekmesestan (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0.85 [log-rank test: p=0.07362]) Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik anlamda ve istatiksel olarak ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalım HR’ı 0.83 olmuştur (log-rak test: p=0.04250).

Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatlann kullanımı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında ekmesestanın, %23 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm risldni azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0.77; Wald chi square test: p = 0.0069).

Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardaki ana etkini ile sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Sonlamın noktaları Popülasyon

Eksemestan Olay / N (%)

Tamoksifen Olay / N (%)

Nispi risk oranı (HR, Hazard Ratio) (95% CI)

p-değeri*

Tüm hastalar

354 /2352 (%15.1)

453 /2372 (%19.1)

0.76 (0.67-0.88)

0.00015

ER+ hastalar

289 /2023 (%14.3)

370 /2021 (%18.3)

0.75 (0.65-0.88)

0.00030

Tüm hastalar

20 /2352 (%0.9)

35 /2372 (%1.5)

0.57 (0.33-0.99)

0.04158

ER-t- hastalar

18 /2023 (%0.9)

33 /2021 (%1.6)

0.54 (0.30-0.95)

0.03048

Tüm hastalar

289 /2352 (%12.3)

373 /2372 (%15.7)

0.76 (0.65-0.89)

0.00041

ER-t- hastalar

232 /2023 (%11.5)

305 /2021 (%15.1)

0.73 (0.62-0.87)

0.00038

Tüm hastalar

248 /2352 (%10.5)

297 /2372 (%12.5)

0.83 (0.70-0.98)

0.02621

ER-t- hastalar

194 /2023 (%9.6)

242 /2021 (%12.0)

0.78 (0.65-0.95)

0.01123

Tüm hastalar

222 /2352 (%9.4)

262 /2372 (%11.0)

0.85 (0.71-1.02)

0.07362

ER-t- hastalar

178 /2023 (%8.8)

211/2021 (%10.4)

0.84 (0.68-1.02)

0.07569

* Log-rank test; ER+ hastalar = östrojen reseptörü positif hastalar;
a Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da herhangi bir sebepten ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

b Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

c Uzak nüksün ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır,
d Herhangi bir sebepten ölümün olması anlamındadır.

Bir kemik alt-grup çalışmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASİN kullanan kadınlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmanın tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kırık tedavisi AROMASİN kullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çıkmıştır (sırası ile %4.5 ve %3.3, p = 0.038).

Bir endometriyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi sonrasuida AROMASİN kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; buna karşın tamoksifen kullanan hastalarda dikkate değer bir değişim görülmemiştir, başlangıcında endometriyal kalınlaşma bildirilen hastaların %54’ünde AROMASİN tedavisi ile endometrial kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm).

İleri Evre Meme Kanseri Tedavisi

Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak kullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasında hastalığı ilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standart

hormonal tedavi ile karşılaştırıldığında, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı, Progresyona Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin Başarısız Olmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatment Failure: TTF) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttırdığı görülmüştür.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emiliııı:

AROMASİN drajelerin oral alımım takiben, eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oranı yükseletir. İnsanlardaki mutlak biyoyararlanımı bilinmiyorsa da, yaygın bir ille geçiş etkisiyle birlikte sırnrlı düzeyde olması beklenir. Benzer bir etld, sıçan ve köpeklerde %5’lik bir mutlak biyoyararlılılda sonuçlanmıştır. 25 mg’lık tek bir dozu takiben, 17 ng/ml’lik doruk plazma düzeylerine 2 saat sonra ulaşılmıştır. Yiyecelde birlikte alınması biyoyararlammı yaklaşık %40 artırır.

Dağılım:

Eksemestanm dağılım hacmi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 20 000 L’dir. Kinetiği doğrusaldır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 24 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oram %90’dır ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan ve metabolitleri kırmızı kan hücrelerine bağlanmazlar.

Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beklenmeyen bir birikim görülmez. Biyotransformasvon:

Eksemestan, 6. pozisyondaki metilen kısmının CYP 3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredüktazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Eksemestanm klerensi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 500 L/saat’tir.

Eliminasyon:

Metabolitleri inalctiftir ya da aromatazı inhibisyonları ana bileşüeten daha azdır. İdrarla değişmeden atılan miktar dozun %0.1 ila %1’idir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit miktarlarda (%40) MC-işaretli eksemestan elimine edilir.

Hasta la rdald karakteristik özellikler

Yas:

Eksemestana sistenıik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek hasan olan hastalarda (CLcr<30 ml/dak) eksemestana alınan sistenıik maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da ciddi karaciğer hasarı olan hastalarda eksemestana maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2-3 kat dalıa yüksektir. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Eksemestanm akut oral toksisitesi düşüktür, kemirgenlerde LD >2000 mg/kg’ dır ve köpeklerde bileşenin 1000 m g/kg’ a kadar olan dozları tolere edilmiştir.

Kronik toksisite: Tekrarlanan dozlarda yapı [an toksisite çalışma [arında. 1 yıllık tedavi sonunda toksilc etkinin olmadığı seviye sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde 30 mg/kg/gün’ dür. Bu çalışmalarda, insanda 25 mg/gün maruziyetinin 3 ila 6 katı sistematik maruziyet elde edilmiştir. Test edilen bütün türlerde ve her iki cinsiyette, üreme sistemi ve eklentilerine ait organlarda eksemestanm farmakolojik aktivitesine bağlı etkiler olmuştur. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ve merkezi sinir sistemi üzerinde) sadece maksimum insan maruziyet seviyelerinin üstündeki aşırı değerlerde görülmüştür ve klinik olarak bir önemi yoktur.

Toksikolojik çalışmalar: Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarında, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeki etkisi gibi bulgular eksemestanm farmakolojik aktivitesine dayandırılabilir. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezi sinir sistemi üzerinde), klinik kullanımla az ilgili olan, maksimum insan maruziyet düzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlarında gözlenmiştir.

Mutajenite: Eksemestanm bakterilerde (Ames testi), V79 Çin ham steri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mikronükleus tayininde genotoksik olmadığı görülmüştür. Eksemestanm in vitro olarak lenfositlerde klastojenik olmasına rağmen, iki in vivo çalışmada klastojenik bulunmamıştır.

Üreme toksikolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 mg/gün doz ile elde edilene benzer sistemile yanıt düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksik bulunmuştur. Teratojenite belirtisine rastlanmamıştır.

Karsinojenite: İki yıllık yapılan bir karsinojenite çalışmasında, dişi sıçanlarda tedaviye bağlı tümör gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda kronik nefropatiye bağlı erken ölüm nedeniyle, çalışma 92. haftada sonlandırılmıştır. Farelerde yapılan ild yıllık bir karsinojenite çalışmasında, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her ilci cinste de hepatik neoplazm sıklığında artış gözlenmiştir. Farelerde gözlenen ancak klinik çalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Yüksek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renal tübül adenom sıklığında da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgü olduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat dalıa fazla doza maruz kalındığında oluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etkilerin hiçbirinin, hastaların eksemestan ile tedavisinde klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı Maddelerin Listesi

Mannitol

Hipromelloz

Polisorbat 80

ICrospovidon

IColloidal silika, hidrate

Mikrokristalize selüloz

Sodyum nişasta glikolat, Tip A

Magnezyum stearat

Saf su (granülasyon için) (İşlem sırasmda buharlaşır)

Simetikon emülsiyonu

Macrogol 6000

Şeker (Sukroz)

Hafif magnezyum karbonat

Titanyum dioksit

Metil p-hidroksibenzoat

Polivinil alkol

Saf su (kaplama işlemi için) (Kaplama sırasında buharlaşır)

6.2.Geçimsizlikler Mevcut değildir.

6.3.Raf ömrü

36 ay.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği

Opale, beyaz, aluminyum-PVDC/PVC-PVDC blister. 30 drajeli ambalajlar.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönefrneliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pfizer İlaçları Ltd. Şti. 34347 Ortaköy - İSTANBUL Tel.: 0 212 310 70 00 Fax.: 0 212 310 70 58

8. RUHSAT NUMARASI

116/98

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlle ruhsat tarihi: 20.Aralık.2004 Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ