5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farıııakoterapötik grup: Steroidal aromataz inhibitör; anti-neoplastüc ajaıı ATC Kodu: L02BG06

Eksemestan, yapısal olarak doğal substrat aııdrostenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak, periferik dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülmesiyle oluşur. Aromataz inlıibisyonu yoluyla östroj enin azaltılması, hormona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadınlarda oral yoldan kullanılan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum östroj en seviyelerini düşürmekte ve 10-25 mg doz ile maksimum supresyon seviyesine (>%90) ulaşmaktadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azaln.

Eksemestan herhangi bir östroj enik veya progestojenik aktiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif androjenik aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasmda yapılan ölçümlerde, elcsemestanın kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmamış ve böylece steroidojenik yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne alındığında seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glukokortikoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir.

Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etki, bu farmakolojik gruptan beklenmekle birlÜcte, muhtemelen posünenopozal dönemdeki kadınlarda da lıİpofiz salgısını uyaran östroj en seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofiz seviyesindeki geri bildirimin sonucudur.

Günde 25 mg eksemestanın tiroid fonksiyonu [serbest triidotironin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimülan hormon (TSH)] üzerinde anlamlı etldsi olmamıştır.

Erken Evre Meme Kanseri Adiuvan Tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastalılcsız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamak için 3-2 yıl AROMASİN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) raııdoıııize edilmiştir.

Ortalama 35 Ay Hasta Takibi

Ortalama 27 aylık tedavi ve 35 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanın tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskim %31 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0.69, p = 0.00003). Nodal durum ya da önceden yapılan

kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etldsi açıkça ortadadır.

Eksemestan kontralateral meme kanseri riskini önemli ölçüde azalünıs (TIR 0.32. p = 0.0034), meme kansersiz sağkalım 01R 0.65. p<0.00001) ve uzak nükssüz sağkalımı fHR 0.70, p = 0.00083) önemli ölçüde uzatmıştır. Bu değerlendirmenin yapıldığı anda, iki grup arasındaki hayatta kalma oranı önemli ölçüde farklı değildi (eksemestan grubunda 116. tamoksifen grubunda 137 ölüm, HR 0.86. p = 0.23)

Eksemestan tedavisi gören hastalarda, tamoksifen tedavisi görenlere göre ikinci (memede dışındaki) primer kanser insidansı daha düşük olmuştur (%2.21 ve karsı %3.5).

Ortalama 52 Av Hasta Takibi

Ortalama 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaş tın ldığınd a klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalınıı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanm tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskini %24 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (lıazard ratio, HR) 0.76, p = 0.00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanm tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi açıkça ortadadır.

Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0.57, p = 0.04158), meme kansersiz sağkalımı (HR 0.76, p = 0.00041) ve uzak nükssüz sağkalımı (HR 0.83, p = 0.02621) önemli oranda uzatmıştır.

Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı ekmesestaıı (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0.85 [log-rank test: p=0.07362]) Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik anlamda ve istatÜcsel olarak ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalmı HR’ı 0.83 olmuştur (log-rak test: p=0.04250).

Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal dmum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatlarm kullanımı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında ekmesestanın, %23 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskini azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0.77; Wald clıi square test: p = 0.0069).

Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardaki ana etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

* Log-rank test; ER+ hastalar = östrojen reseptörü positif hastalar;
a Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da herhangi bir sebepten ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadn.

b Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

c Uzak nüksün ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır,
d Herhangi bir sebepten ölümün olması anlamındadır.

Bir kemik alt-grup çalışmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASİN kullanan kadınlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmamn tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kinle tedavisi AROMASİN kullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çıkmıştır (snası ile %4.5 ve %3.3, p = 0.038).

Bir endometriyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi sonrasında AROMASİN kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; buna karşın tamoksifen kullanan hastalarda dikkate değer bir değişim görülmemiştir, başlangıcında endometriyal kalınlaşma bildirilen hastalanıl %54’ünde AROMASİN tedavisi ile endometrial kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm).

İleri Evre Meme Kanseri Tedavisi

Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak kullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasında hastalığı ilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standart

hormonal tedavi ile karşılaştırıldığında, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı, Progresyona Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin Başarısız Olmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatınent Failure: TTF) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttırdığı görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

AROMASİN drajelerin oral alımını takiben, eksemestan hızla emilir. Gastrointestinal sistemden absorbe edilen doz oranı yüksektir. İnsanlardaki mutlak biyoyararlanımı bilinmiyorsa da, yaygın bir ilk geçiş etkisiyle birlikte sınırlı düzeyde olması beklenir. Benzer bir etki, sıçan ve köpeklerde %5’lik bir mutlak biyoyararlılıkla sonuçlanmıştır. 25 mg’lık tek bir dozu takiben, 17 ng/ml’lik doruk plazma düzeylerine 2 saat sonra ulaşılmışta. Yiyecekle birlikte alınması biyoyararlammı yaklaşık %40 artırır.

Dağılım:

Eksemestanm dağılım hacmi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 20 000 L’diı. Kinetiği doğrusaldır ve terminal eliminasyon yarı ömrü 24 saattir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %90’dır ve konsantrasyondan bağımsızdır. Eksemestan ve metabolitleri kırmızı kan hücrelerine bağlanmazlar.

Tekrarlanan dozlardan sonra, eksemestan ile beklenmeyen bir birikim görülmez. Bivotransformasyon:

Eksemestan, 6. pozisyondaki metilen kısmının CYP 3A4 ile oksidasyonu ve/veya 17-keto grubunun aldoketoredüktazla redüksiyonun ardından konjügasyon ile metabolize olur. Eksemestanm lderensi, oral biyoyararlanım için düzeltilmemiş olarak yaklaşık 500 L/saat’tir.

Eliminasyon:

Metabolitleri inaktiftir ya da aromatazı inhibisyonları ana bileşikten daha azdır. İdrarla değişmeden atılan miktar dozun %0.1 ila %1’idir. Bir hafta içinde idrar ve feçesle eşit miktarlarda (%40) MC-işaretli eksemestan elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Eksemestana sistemik maruz kalma ile yaş arasında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek hasarı olan hastalarda (CLcpOO ml/dak) eksemestana alınan sistemile maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2 kat daha fazla olduğu saptanmıştır. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede ya da ciddi karaciğer hasan olan hastalarda eksemestana maruz kalma, sağlıklı gönüllülere kıyasla 2-3 kat daha yükselttir. Eksemestanm güvenlilik profili göz önüne alındığında, doz ayarlamasına gerek olmadığı görülür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Eksemestanm akut oral toksisitesi düşüktür, kemirgenlerde LD50 >2000 mg/kg’ dır ve köpeklerde bileşenin 1000 m g/kg’ a kadar olan dozları tolere edilmiştir.

Kronik toksisite: Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında, 1 yıllüc tedavi sonunda toksilc etkinin olmadığı seviye sıçanlarda 50 mg/kg/gün ve köpeklerde 30 mg/kg/gün’ dür. Bu çalışmalarda, insanda 25 nıg/gün maruziyetiııin 3 ila 6 katı sistematik maruziyet elde edilmiştir. Test edilen bütün türlerde ve her ilci cinsiyette, üreme sistemi ve eklentilerine ait organlarda eksemestanm farmakolojik aktivitesine bağlı etkiler olmuştur. Diğer toksÜcolojik etkiler (karaciğer, böbrek ve merkezi sinir sistemi üzerinde) sadece maksimum insan maruziyet seviyelerinin üstündeki aşın değerlerde görülmüştür ve klinik olarak bir önemi yoktur.

Toksikolojik çalışmalar: Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlanan-doz toksisite çalışmalarında, üreme sistemi ve yardımcı organlar üzerindeki etkisi gibi bulgular eksemestanm farmakolojik aktivitesine dayandırılabilir. Diğer toksikolojik etkiler (karaciğer, böbrek ya da merkezi sinir sistemi üzerinde), klinik kullanımla az ilgili olan, maksimum insan maruziyet düzeyini yeterince aşmış olduğu düşünülen maruziyet durumlarında gözlemniştir.

Mutajenite: Eksemestanm bakterilerde (Ames testi), V79 Çin hamsteri hücrelerinde, sıçan hepatositlerinde veya fare mikronükleus tayininde genotoksÜc olmadığı görülmüştür. Eksemestanm in vitro olarak lenfositlerde klastojenik olmasına rağmen, iki in vivo çalışmada klastojenik bulunmamıştır.

Üreme toksÜcolojisi: Eksemestan, insanlarda 25 ıng/gün doz ile elde edilene benzer sistemilc yanıt düzeylerinde sıçanlar ve tavşanlarda eınbriyotoksik bulunmuştur. Teratojenite belirtisine rastlanmamıştır.

ICarsinojenite: İki yıllık yapılan bir karsinojenite çalışmasında, dişi sıçanlarda tedaviye bağlı tümör gözlenmemiştir. Erkek sıçanlarda kronik nefropatiye bağlı erken ölüm nedeniyle, çalışma 92. haftada sonlandınlmıştır. Farelerde yapılan ilci yıllık bir karsinojenite çalışmasında, orta ve yüksek dozlarla (150 ve 450 mg/kg/gün) her üci cinste de hepatik neoplazm sıklığında artış gözlenmiştir. Farelerde gözlenen ancak klinik çalışmalarda gözlenmeyen bu bulgunun, hepatik mikrozonıal enzimlerin indüksiyonuyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Yüksek dozda (450 mg/kg/gün) erkek farelerde renal tübül adenom sıklığında da artış kaydedilmiştir. Bu değişimin, türe ve cinsiyete özgü olduğu ve insan terapötik dozunda olduğundan 63 kat daha fazla doza maruz kalındığında oluştuğu düşünülmektedir. Gözlenen bu etkilerin hiçbirinin, hastaların eksemestan ile tedavisinde klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.