5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller ATC kodu: J01FA10

Etki mekanizması:

Azitromisin azalid grubu makrolid antibiyotiktir.

Bu molekül, eritromisin A’nın lakton halkasına bir nitrojen atomunun eklenmesi ile oluşturulmuştur. Azitromisinin kimyasal adı 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a homoeritromisinA’dır. Moleküler ağırlığı 749.0’dır. Azitromisinin etki mekanizması, 50S ribozomal altbirimlere bağlanarak ve peptidlerin translokasyonunu inhibe ederek bakteriyel proteinsentezinin baskılanmasına dayanmaktadır.

Kardiyak Elektrofizyoloji:

QT aralığının uzaması tek başına klorokinin (1000 mg) veya azitromisin ile birlikte klorokinin (günde bir kere 500 mg, 1000 mg ve 1500 mg) alan 116 sağlıklı gönüllününkatıldığı randomize, plasebo kontrollü paralel bir çalışma ile yapılmıştır. Azitromisininbirlikte uygulanması doz ve konsantrasyon bağımlı olarak QT aralığını uzatmıştır. Tekbaşına klorokinin ile karşılaştırıldığında klorokininin sırasıyla 5 00 mg, 1000 mg ve 1500 mgazitromisin ile birlikte kullanılması sonucu maksimum ortalama (%95 üst güven sınırı)QTcF’de 5(10)ms, 7(12)ms ve 9(14) ms’dir.

Direnç mekanizması:

Azitromisine direnç doğuştan veya sonradan edinilmiş olabilir. Bakterilerde üç ana direnç mekanizması vardır: hedef bölge değişikliği, antibiyotik girişinde değişiklik ve antibiyotikyapısının bozulması.

Streptococcuspneumoniae, A grubunun betahemolitik streptokokları, Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli S.aureus (MRSA) suşları dahil Staphylococcus aureus arasındaeritromisine, azitromisine, diğer makrolidlere ve linkozamidlere karşı tam bir çapraz dirençbulunmaktadır.

Duyarlılık aralıkları

Tipik bakteriyel patojenler için azitromisinin duyarlılık aralıkları aşağıdaki gibidir: Klinik Laboratuvarlar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS):

• Duyarlı < 2 mg/ml; dirençli > 8 mg/ml

• Haemophilus türleri: duyarlı < 4 mg/ml

• Streptococcus pneumoniae ve Streptococcus pyogenes:

Duyarlı < 0.5 mg/l; dirençli > 2 mg/ml

Duyarlılık

Edinilmiş direncin prevalansı, seçilen türler için coğrafik olarak ve zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken direnç ile ilgili lokal bilgiler yararlı olur.Gerektiğinde, lokal direnç prevalansı en azından bazı enfeksiyon tiplerinde bu ajanınkullanımının şüpheli olduğuna işaret ediyorsa bir uzmandan tavsiye alınmalıdır.

Tablo: Azitromisinin anti-bakteriyel spektrumu Yaygın olarak duyarlı olduğu türlerAerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus aureus Metisiline duyarlı

Streptococcus pneumoniae Penisiline duyarlıStreptococcus pyogenes(Grup A)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzaeLegionella pneumophila

Moraxella catarrhalis Pasteurella multocidaAnaerobik mikroorganizmalar

Clostridium perfringens Fusobacterium türleriPrevotella türleri

Porphyromonas türleri Diğer mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis

Edinilmiş direncin bir problem olabildiği türler Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Streptococcus pneumoniae

Penisiline orta düzeyde duyarlı

Penisiline dirençli

Doğuştan dirençli organizmalar

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecalis

Stafilokoklar MRSA, MRSE¹

Anaerobik mikroorganizmalar Bacteroides fragilis grubu

azitromisin/ml için %52’ye kadar değişmektedir. Kararlı durumda dağılımın ortalama hacmi (VVss) 31.1 l/kg olarak hesaplanmıştır.

Azitromisinin 600 mg’lık günlük dozlarda oral alımını takiben, ortalama en yüksek plazma konsantrasyonu (C_maks) 1. gün ve 2. gün sırasıyla 0.33 pg/ml ve 0.55 pg/mlolmuştur.

Biyotransformasyon:

Yeterli bilgi yoktur.

Eliminasyon:

Plazma terminal eliminasyon yarı-ömrü, dokulardaki azitromisin yarı ömrünü yansıtır (2 -4 gün)

İntravenöz yoldan uygulanan bir dozun yaklaşık % 12’si, en önemli bölümü ilk 24 saatte olmak üzere, takip eden 3 gün süresince, ana ilaç olarak idrarla atılır. İnsan safrasındayüksek konsantrasyonda değişmemiş ilaç bulunur. Aynı zamanda insan safrasında 10metaboliti gözlenmiştir. Dokulardaki mikrobiyolojik assay’ler ve HPLC karşılaştırmaları,azitromisinin mikrobiyolojik etkinliğinde metabolitlerin hiçbir rol oynamadığınıgöstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yeterli bilgi yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Yaşlı gönüllülerde (>65 yaş), 5 günlük uygulamadan sonra, genç gönüllülere göre (<40 yaş) biraz daha yüksek EAA değerleri görülmüş, ancak bu değerler klinik olarak anlamlıkabul edilmemiştir ve dolayısı ile herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Böbrek Bozukluğu:

Tek doz (1 g) ani salımlı azitromisin uygulaması sonrasında, hafif-orta şiddette böbrek bozukluğu [GFH (Glomerüler Filtrasyon Hızı) 10-80 ml/dak] olan bireylerdeazitromisinin farmakokinetik özellikleri değişmemiştir. Ağır böbrek bozukluğu (GFH <10 ml/dak) olan grup ile böbrek fonksiyonları normal olan grup arasında EAA _0-120 (8.8pg.saat/ml’ye karşın 11.7 pg.saat/ml), C _maks (1.0 pg/ml’ye karşın 1.6 pg/ml) ve CLr (2.3ml/dak./kg’a karşın 0.2 ml/dak./kg) değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılıksaptanmıştır.

Karaciğer Bozukluğu:

Hafif (Sınıf A) ve orta (Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu bulunan hastalarda azitromisinin serumdaki farmakokinetik özelliklerinin karaciğer fonksiyonu normal olan kişilerdekindenbelirgin biçimde farklı olduğunu gösteren bir kanıt yoktur. Bu hastalarda, belki de karaciğerklerensindeki azalmayı telafi etmeye yönelik olarak, idrardaki azitromisin klerensinin arttığıgörülmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik pratikte uygulanması beklenen dozun 40 misli ilaç konsatrasyonu uygulanan yüksek doz hayvan çalışmalarında, azitromisinin, genellikle fark edilebilir toksikolojik sonuçlarolmadan geri dönüşümlü fosfolipidoza sebep olduğu görülmüştür. İnsanlarda normalazitromisin kullanımı ile buna ait bir kanıt mevcut değildir.

Elektrofizyolojik araştırmalar hafif derecede QT uzama potansiyeli olduğunu göstermiştir. Karsinojenik potansiyel:

İlaç yalnızca kısa süreli tedavi için endike olduğundan ve karsinojenik etkinliğe işaret eden bir belirtiye rastlanmadığından, hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için uzunsüreli çalışma yapılmamıştır.

Mutajenik potansiyel:

İn vivo ve in vitro test modellerinde genetik veya kromozom mutasyonu potansiyeline dair kanıt görülmemiştir.

Üreme toksisitesi:

Maddenin embriyotoksik etkileri için yapılan hayvan çalışmalarında, fare ve sıçanlarda teratojenik etki gözlemlenmemiştir. Sıçanlarda 100 ve 200 mg/kg vücut ağırlığı/günazitromisin dozları, fetal kemikleşmede ve maternal kilo alımında hafif geriliğe yol açmıştır.Sıçanlardaki doğum öncesi ve sonrası çalışmalarda, 50 mg/kg/gün ve üstü azitromisintedavisini takiben hafif gerilik gözlemlenmiştir.