Uyarılar

• BAGEDA hastalara yalnızca tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

• Leflunomid teriflunomidin ana ilacı olduğundan, teriflunomid ile leflunomidin eşzamanlıkullanımı önerilmez.

• Leflunomidin aktif metaboliti A771726 genellikle 1 ila 4 hafta olan uzun bir yarılanmaömrüne sahiptir. Leflunomid tedavisi kesildikten sonra bile, ciddi istenmeyen etkileroluşabilir (örn. hepatotoksisite, hematotoksisite veya alerjik reaksiyonlar, aşağıya bakınız).Bu nedenle, böyle toksik etkiler oluşursa veya başka bir nedenle A771726’nm vücuttanhızla uzaklaştırılması gerekirse, arınma prosedürü uygulanmalıdır. Prosedür, klinik olarakgerekli olduğunda yinelenebilir.

• İsteyerek veya istemeden gerçekleşen gebelik durumunda yapılması gerekenler ve arınmaprosedürleri için bkz. Bölüm 4.6.’ya.

Karaciğer reaksiyonları

Leflunomid tedavisi sırasında, seyrek, ancak bazıları ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı olguları bildirilmiştir. Olguların çoğu tedavinin ilk 6 ayında görülmüştür. Buolgularda sıklıkla diğer hepatotoksik ilaç kullanımı da mevcuttur. Önerilere sıkıcauyulmasının esas olduğu belirtilmelidir.

ALT (SGPT), tedaviye başlamadan önce ve tedavinin ilk 6 ayı boyunca (2 haftada bir) tam kan sayımı ile aynı sıklıkta ve daha sonra her 8 haftada bir kontrol edilmelidir.

Normal sınırların 2-3 kat üzerinde ALT (SGPT) yükselmeleri için, dozun 20 mg’dan 10 mg’a indirilmesi düşünülebilir. ALT (SGPT) düzeyleri haftalık olarak izlenmeli; eğernormal sınırların 2 katının üzerinde yükselmeler devam ederse veya normal limitin 3 katüzerinde ALT yükselmeleri mevcutsa, leflunomid kesilmeli ve arınma işlemleribaşlatılmalıdır. Leflunomid tedavisini takiben karaciğer enzimleri normale dönene kadarenzimlerin izlenmesi önerilmektedir.

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARDTarın (örn. metotreksat) birlikte kullanımı önerilmez.

Potansiyel aditif hepatotoksik etkileri nedeniyle leflunomid tedavisi sırasında alkol kullanımından kaçınılmalıdır.

Leflunomidin aktif metaboliti, A771726, yüksek oranda proteinlere bağlandığı ve karaciğerde metabolizma ve biliyer sekresyon yoluyla vücuttan temizlendiği için, hipoproteinemisi olanhastalarda A771726 plazma düzeylerinin artmış olması beklenmektedir. BAGEDA ciddihipoproteinemisi olan veya karaciğer fonksiyonları azalmış hastalarda kontrendikedir (bkz.

Bölüm 4.3.).

Hematolojik reaksiyonlar

Leflunomid tedavisine başlamadan önce, aynca tedavinin ilk 6 ayında her 2 haftada bir, daha sonra 8 haftada bir olmak üzere ALT ile birlikte, lökosit formülü ve trombosit sayımını daiçeren tam kan tahlili yapılmalıdır.

Önceden anemi, lökopeni ve/veya trombositopenisi olan hastalarda ve aynı zamanda azalmış kemik iliği fonksiyonu olanlarda veya kemik iliği baskılanması riski taşıyanlarda hematolojikbozukluk riski artmaktadır. Bu tip etkiler ortaya çıkarsa, A771726’nm plazma düzeylerinidüşürmek için bir arınma (aşağıya bakınız) gereklidir.

Pansitopeniyi de içeren ciddi hematolojik reaksiyon durumlarında, BAGEDA ve tedaviye eşlik eden herhangi bir miyelosüpresif ajan kullanımı kesilmeli ve leflunomid arınmaprosedürü başlatılmalıdır.

Diğer Tedavilerle Kombinasyon

Bugüne kadar leflunomidin romatolojik hastalıklarda kullanılan antimalaryal ilaçlarla (örn. klorokin ve hidroklorokin), intramusküler veya oral altın, D-penisilamin, azatiyoprin ve diğerTümör Nekrozis Faktör alfa-inhibitörleri dahil diğer immunosüpresif ajanlarla (metotreksatharicinde, bkz. Bölüm 4.5.) birlikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Özellikleuzun süreli tedavilerde kombinasyon tedavisi ile bağlantılı riskler bilinmemektedir. Bu tiptedaviler aditif veya hatta sineıjistik toksisiteye neden olabileceğinden (örn. hepato- veyahematotoksisite), diğer bir DMARD (örn. metotreksat) ile kombinasyon önerilmez.Leflunomidin NSAİİTer dışında CYP2C9 ile metabolize olan fenitoin, varfarin, fenprokumonve tolbutamid gibi ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Diğer Tedavilere Geçiş

Leflunomid vücutta uzun süre kaldığı için, arınma prosedürlerini uygulamadan (aşağıya bakınız) diğer bir DMARD (örn. metotreksat) tedavisine geçiş, tedavi değiştirilmesininardından uzun bir süre geçmesine rağmen aditif risklerin ortaya çıkma olasılığını artırabilir(örn. kinetik etkileşim, organ toksisitesi).

Benzer şekilde, hepatotoksik veya hematotoksik tıbbi ürünlerle (örn. metotreksat) yakın zamanda uygulanan medikal tedavi yan etkilerde artışla sonuçlanabilir. Bu nedenle,leflunomid tedavisine başlarken yarar/risk değerlendirilmesi dikkatle yapılmalı ve tedaviyegeçişin ilk fazlarında yakın monitorizasyon uygulanmalıdır.

Deri Reaksiyonları

Ülseratif stomatit olgularında leflunomid uygulaması kesilmelidir.

Leflunomid kullanan hastalarda çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ile eozinofıli ve sistemik semptomlarla birlikte ilaç reaksiyonları (DRESS)olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.3.). Böyle ağır reaksiyonlarla ilgili kuşku uyandıracakderi ve/veya mukoza reaksiyonları görülür görülmez BAGEDA ve diğer ilişkili ilaçlarkesilmeli ve hemen ilaç arınma prosedürü başlatılmalıdır. Böyle olgularda tam bir arındırmaesastır. Bu tipte olgularda leflunomid tedavisine tekrar başlanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3.).

Leflunomid kullanımı ardından püstüler psöriyaz ve psöriyazda kötüleşme bildirilmiştir. Hastanın hastalığı ve öyküsü dikkate alınarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir.

Enfeksiyonlar

İmmünosupresif ilaç -leflunomid gibi- tedavilerinin hastaların fırsatçı enfeksiyonları da içeren enfeksiyonlara daha duyarlı hale gelmesine yol açabileceği bilinmektedir. Bu nedenle,enfeksiyonlar daha şiddetli olabilir ve erken ve ciddi tedavi gerektirebilir. Ağır, kontroledilemeyen enfeksiyonlar oluşması durumunda, leflunomidin kesilmesi ve aşağıdatanımlandığı şekilde arınma uygulaması gerekebilir.

Diğer immünosupresifler arasından leflunomidi alan hastalarda seyrek olarak İlerleyici Çok Odaklı Lökoensefelopati (Progresif Multifokal Lökoensefelopati = PML) bildirilmiştir.Tedaviye başlanmadan önce tüm hastalar lokal öneriler uyarınca aktif ve inaktif (“latent”)tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme tıbbi öykü, tüberküloz ile olasıtemas ve/veya akciğer x-ray, tüberkülin testi ve/veya interferon-gama salınım tayini gibiuygun taramaları içerebilir. Şiddetli hastalığı ya da immün yetmezliği olan hastalardatüberkülin testinin yanlış negatif sonuç verme riski unutulmamalıdır. Tüberkülozreaktivasyonu riski nedeniyle tüberkülin reaktivitesi bulunan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Solunum reaksiyonları

Leflunomid ile tedavide intersitisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Ortaya çıkma riski, intersitisyel akciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda daha yüksektir.İntersitisyel akciğer hastalığı, tedavi sırasında akut olarak gelişebilen ve potansiyel olarakölümcül bir hastalıktır. Öksürük ve nefes darlığı gibi pulmoner semptomların görülmesitedaviye devam etmemek ve ileri bir araştırma yapmak için bir neden olabilir.

Periferik Nöropati

Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Leflunomid kesildikten sonra çoğu hasta iyileşmiştir ancak bazı hastalarda kalıcı semptomlar gözlenmiştir. Altmış yaşüzeri hastalarda kullanımı, nörotoksik ilaçlar ile birlikte kullanımı ve diyabet, periferiknöropati riskini artırabilir. Leflunomid alan hastalarda periferik nöropati gelişiyorsa, tedavininsona erdirilmesi ve ilaç arındırma prosedürünün uygulanması (bkz. Bölüm 4.4.)düşünülmelidir.

Kan basıncı

Leflunomid tedavisine başlanmadan önce ve başladıktan sonra da düzenli olarak kan basıncı kontrol edilmelidir.

Üreme (Erkekler için öneriler)

Erkek hastalar, erkek-aracılı fetal toksisiteden haberdar olmalıdır. Leflunomid tedavisi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanımı garanti edilmelidir.

Erkeğe bağlı fetal toksisite riskinin artmasına ilişkin spesifik veriler bulunmamaktadır. Bu spesifik riski değerlendirmek üzere hayvan araştırmaları yapılmamıştır. Olası herhangi birriski en aza indirgemek için, çocuk sahibi olmak isteyen erkekler leflunomid kullanımınınkesilmesi ve 11 gün boyunca günde 3 kez 8 g kolestiramin veya günde 4 kez 50 g aktif kömürkullanılması gerektiğini dikkate almalıdırlar.

Her iki durumda da A771726 plazma konsantrasyonu ilk kez olmak üzere ölçülmelidir. Ardından, en az 14 günlük aradan sonra A771726 plazma konsantrasyonu ölçümüyinelenmelidir. Eğer her iki plazma konsantrasyonu da 0,02 mg/Tnin altında ise, en az 3 aylıkbir bekleme süresinden sonra fetal toksisite riski çok düşüktür.

Arınma Prosedürü

Günde 3 kez 8 g kolestiramin verilir. Alternatif olarak, günde 4 kez 50 g aktif kömür verilebilir. Tam bir arınma süresi sıklıkla 11 gündür. Bu süre klinik veya laboratuvardeğişkenlerine göre modifıye edilebilir.

Laktoz

BAGEDA laktoz içerir. Seyrek görülen kalıtsal hastalıklar olan galaktoz intoleransı, Lapp laktoz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu bulunan hastalar bu ilacıkullanmamalarıdır.

Sodyum

BAGEDA sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Baş dönmesi gibi yan etkiler hastanın konsantrasyonunu ve uygun şekilde tepki vermesini bozabilir. Böyle durumlarda hastalar otomobil ve makine kullanmaktan kaçınmalıdırlar.