5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünostimülanlar ATC kodu: L03AB08

İnterferonlar, doğal proteinler arasında yer alan sitokinler grubuna mensuptur.

İnterferonların molekül er ağırlıklan 15,000 - 21,000 Dalton aralığındadır. Üç majör interferon sınıfı tanımlanmıştır: alfa, beta ve gamma. İnterferon alfa, interferon beta ve interferongammanın farklı biyolojik aktivitesi olsa da çakışan aktiviteleri vardır. İnterferon beta-lbaktiviteleri türle sınırlıdır ve dolayısıyla, interferon beta-lb hakkındaki en uygun farmakolojikbilgi kültür veya insan in vivo çalışmalarında insan hücreleri çalışmalarından çıkanlır.

İnterferon beta-lb’nin, antiviral ve immunoregulatör aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. İnterferon beta-lb’nin multipl sklerozde etkilerini gösterdikleri mekanizma açıkçaanlaşılmamıştır. Ancak, İnterferon beta-lb’nin biyolojik yanıtı modifıye edici özelliklerinin,insan hücreleri yüzeyinde bulunan spesifik hücre reseptörleri ile etkileşimi neticesinde oluştuğubilinmektedir. İnterferon beta-lb’nin bu reseptörlere bağlanması interferon beta-lb’nin biyolojiketkilerinin aracıları olduğuna inanılan birkaç gen ürününün ekspresyonunu indükler. Buürünlerin birkaçı interferon beta-lb ile tedavi edilen hastalardan alman serum ve selülerfraksiyonlannda ölçülmüştür. İnterferon beta-lb interferon-y reseptörünün bağlanma afınitesiniazaltır, intemalizayonunu ve degradasyonunu destekler. İnterferon beta-lb aynca periferal kanmononükleer hücrelerin süpresör etkilerini artırır.

Betaferonun kardiyovasküler sistem, solunum sistemi ve endokrin organları üzerindeki etkileriyle ilgili ayrı hiçbir araştırma yapılmamışta.

Klinik etkililik ve güvenlilik RR-MS

Relapsing- remitting multipl sklerozlu ve yardım almadan yürüyebilen (referans değeri EDSS 0 - 5,5) hastalarda BETAFERON ile bir kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.BETAFERON alan hastalarda klinik nükslerin sıklığı (%30) ve şiddeti yanı sıra hastalıknedeniyle hastaneye yatmalann sayısında düşüş görülmüştür. Ayrıca, nüks olmayan sürearalığında bir uzama olmuştur. BETAFERON’un nükslerin süresine ya da nüksler arasındakisemptomlara etkisine dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır ve relapsing- remitting multiplsklerozda hastalığın ilerlemesine hiçbir önemli etki görülmemiştir.

SP-MS

BETAFERON ile sekonder progresif multipl sklerozlu (referans değeri EDSS 3 - 6,5, yani hastalar yürüyebilmektedir) toplam 1657 hastayı içeren iki kontrollü klinik çalışmagerçekleştirilmiştir. Hafif şiddette hastalığı olan ve yürüyemeyen hastalar araştınlmamıştır. İkiçalışmada onaylanmış ilerlemeye primer sonlamın noktası için engellilik ilerlemesindegecikmeyi gösterir tutarsız sonuçlar görülmüştür:

İki çalışmadan birinde, BETAFERON alan hastalarda hastalık ilerleme zamanında (Tehlike Oranı = 0,69, %95 güven aralığı (0,55, 0,86), p=0,0010, BETAFERON’a bağlı %31 riskdüşüşüne karşılık gelir) ve sandalyeye bağımlı hale gelme zamanında (Tehlike Oranı = 0,61,%95 güven aralığı (0,44, 0,85), p=0,0036, BETAFERON’a bağlı %39 risk düşüşüne karşılıkgelir) istatistiksel olarak anlamlı bir gecikme olduğu gösterilmiştir. Bu etki 33 aya kadar olangözlem dönemi boyunca devam etmiştir. Tedavi etkisi; araştırılan tüm engellilikseviyelerindeki hastalarda ve nüks aktivitesinden bağımsız olarak meydana gelmiştir.

Sekonder progresif multipl sklerozda ikinci BETAFERON çalışmasında engellilik ilerleme zamanında hiçbir gecikme gözlemlenmemiştir. Bu çalışmaya dahil edilen hastaların sekonderprogresif multipl sklerozdaki diğer çalışmadakinden genel olarak daha az aktif bir hastalığıolduğunda dair kanıt bulunmaktadır.

Her iki çalışmanın verilerini içeren retrospektif meta-analizlerde, istatistiksel olarak anlamlı bir genel tedavi etkisi bulunmuştur (p=0,0076; tüm plasebo hastalarına karşı 8,0 milyon IUBETAFERON).

Alt gruplardaki retrospektif analizler, engellilik ilerlemesine tedavi etkisinin en çok tedavi başlamadan önce aktif hastalığı olan hastalarda olası olduğunu göstermiştir (Tehlike Oranı0,72, %95 güven aralığı (0,59, 0,88), p=0,0011, nükslü veya kayda değer EDSS ilerlemelihastalarda BETAFERON’a bağlı %28 risk düşüşüne karşılık gelir, tüm plasebo hastalarınakarşı 8,0 milyon IU BETAFERON). Bu retrospektif alt grup analizlerinde nükslerin yanı sırakayda değer EDSS ilerlemesinin (önceki iki yılda EDSS >6 için EDSS >1 noktası veya >0,5noktası) aktif hastalığı olan hastalann tanımlanmasına yardımcı olabileceğini gösteren kanıtmevcut olmuştur.

Her iki çalışmada BETAFERON alan sekonder progresif multipl skleroz hastaları klinik nükslerin sıklığında (%30) bir düşüş göstermiştir. BETAFERON’un nükslerin süresine etkisiolduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.

MS düşündüren tek klinik olay

Tek klinik olaylı ve multipl skleroz düşündüren manyetik rezonans görüntüleme (MRG) özellikleri olan (en azından T2 ağırlıklı MRG’sinde iki klinik olarak sessiz lezyonlu) hastalardabir kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Monofokal veya multifokal hastalık başlangıçlıhastalar dahil edilmiştir (ör., merkezi sinir sistemi için sırasıyla tek veya en az iki lezyon içinklinik kanıtı olan hastalar). Hastanın işaret ve semptomlannı multipl sklerozdan daha iyiaçıklayan her türlü hastalık dışlanmalıdır. Bu çalışma iki fazdan oluşmuştur, plasebo kontrollüfazı önceden planlanmış izleme fazı takip etmiştir. Plasebo kontrollü faz 2 yıl veya hastanınklinik olarak kesin multipl skleroz (KKMS) geliştirmesine kadar, bunlardan hangisinin ilkgerçekleştiği fark etmeksizin sürer. Plasebo kontrollü fazdan sonra hastalar başlangıçtaBETAFERON ("derhal tedavi grubu") ya da plaseboya ("geç tedavi grubu”) dağıtılan hastalarınkarşılaştınldığı derhal ve geç BETAFERON-tedavisi başlangıcının etkilerinin değerlendirilmesiiçin önceden planlanmış bir BETAFERON ile izlemeye girmiştir. Hastalar ve araştırmacılarbaşlangıç tedavisi dağıtımına çift kör dahil edilmişlerdir.

Tablo 2: BENEFIT ve BENEFIT İzleme çalışmasının primer etkililik sonuçlan

Plasebo kontrollü fazda BETAFERON ilk klinik olaydan KKMS’ye kadar olan ilerlemeyi istatistiksel olarak önemli ve klinik olarak anlamlı şekilde geciktirmiştir. Tedavi etkisininsağlamlığı aynı zamanda McDonald kriterlerine göre multipl skleroza ilerlemenin gecikmesiile de gösterilmiştir (Tablo 2).

Referans değeri faktörlerine göre alt grup analizlerinde değerlendirilen tüm alt gruplarda KKMS’ye ilerleme üzerinde etkililiğe dair kanıt gösterilmiştir. 2 yıl içinde KKMS’ye ilerlemeriski monofokal hastalarda en az 9 T2 lezyonu ya da referans değerinde beyin MRG’sinde Gd-kontrastı ile daha yüksek olmuştur. Multifokal hastalarda KKMS riski referans değerindeMRG bulgulanndan bağımsız olmuştur, bu da klinik bulgular temelinde hastalığın dağılmasınedeniyle yüksek KKMS riskini işaret eder. Başlangıç taramasında en az dokuz T2 aşın yoğunlezyonun ve başlangıç taramasından en az 1 ay sonra alınmış bir izleme taramasında en az biryeni T2 ya da bir yeni Gd-kontrastı lezyonu daha tutucu bir yaklaşım olsa da, şu anda yüksekriskli hastanın iyi oluşturulmuş bir tanımı bulunmamaktadır. Her durumda tedavi yalnızcayüksek riskli olarak sınıflandırılmış hastalar için düşünülmelidir.

BETAFERON tedavisi yüksek çalışma tamamlama oranı (BETAFERON grubunda %93) ile gösterildiği gibi iyi şekilde kabul edilmiştir. BETAFERON’un tolere edilebilirliğini arttırmakiçin, bir doz titrasyonu uygulanmış ve non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar tedavinin başındauygulanmıştır. Ayrıca çalışma boyunca hastalann çoğunluğu bir oto-enjektör kullanmıştır.

Açık etiketli izleme fazında, plasebo grubundaki hastalann çoğunluğu en azından ikinci yıl itibarıyla BETAFERON ile tedavi edilmiş olsa da tedavinin KKMS’ye etkisi 3 ve 5 yıl sonrada hala açık olmuştur (Tablo 2). EDSS ilerlemesi (referans değerine kıyasla en az bir noktadaEDSS’de onaylanmış artış) derhal tedavi grubunda daha düşük olmuştur (Tablo 2, 3 yılsonrasında önemli etki, 5 yıl sonrasında önemli etki yok). Her iki tedavi grubundaki hastalarınçoğunluğunda 5 yıllık süreçte hiçbir engellilik ilerlemesi olmamıştır. Bu sonuç parametresiüzerinden fayda için "derhal" tedavide sağlam kanıt gösterilememiştir. Yaşam kalitesindederhal BETAFERON tedavisine atfedilebilir hiçbir fayda (FDMS - MS FonksiyonelDeğerlendirmesi ile ölçüldüğü şekilde: Tedavi Sonuçları Dizini) görülmemiştir.

RR-MS, SP-MS ve MS düşündüren tek klinik olay

BETAFERON, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile ölçüldüğü şekilde, tüm multipl skleroz çalışmalarında hastalık aktivitesinin (merkezi sinir sisteminde akut inflamasyon vekalıcı doku değişiklikleri) azaltılmasında etkili olmuştur. MRG ile ölçülen multipl sklerozhastalık aktivitesi ve klinik sonuç ilişkisi halihazırda tam olarak anlaşılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

0.25 mg BETAFERON’un önerilen dozda subkutan uygulamasını takiben, interferon beta-lb’nin serum konsantrasyonları düşük ya da belirlenemeyen düzeylerdedir. Önerilen dozda BETAFERON uygulanan, MS’li hastalardaki farmakokinetik bilgi bu nedenle mevcutdeğildir.

500 mikrogram BETAFERON’un sağlıklı gönüllülere subkutan enjeksiyonunu takiben, 1-8 saat sonra maksimum serum düzeyleri yaklaşık 40 IU/ml bulunmuştur.

Dağılım:

İnterferon beta-lb için dağılım özellikleri araştırılmamıştır.

Bivotransformasvon:

İnterferon beta-lb için biyotransformasyon özellikleri araştınlmamıştır.

Eliminasvon:

İnterferon beta-lb’nin intravenöz uygulaması ile yapılan çeşitli çalışmalarda, klerensi ve yanlanma ömrü sırasıyla 30 ml/dak./kg ve 5 saat olarak bulunmuştur.

Günaşırı BETAFERON enjeksiyonları serum düzeylerinde artışa neden olmaz ve farmakokinetiğinin tedavi boyunca değişmeyeceğini düşündürür.

Biyolojik yanıt göstergesi

Sağlıklı gönüllülere 250 mikrogram BETAFERON’un günaşırı subkutan uygulanmasını takiben, ilk BETAFERON dozundan sonra 6-12 saat içinde biyolojik yanıt göstergesidüzeyleri (neopterin, p2-mikroglobulin ve immunosupresif sitokin, IL-10) anlamlı şekildeartar. Biyolojik yanıt göstergesi düzeyleri 40 ve 124 saat arasında doruğa ulaşır ve yedi gün(168 saat) çalışma periyodu boyunca yüksek bir düzeyde kalır. BETAFERON’un MS’dekietki mekanizması ile indüklenmiş biyolojik yanıt markerlerinin düzeyleri veya seruminterferon beta-lb düzeyleri arasındaki ilişki bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmalan yürütülmemiştir. Kemirgenler insan interferon betaya tepki vermediğinden; tekrarlanan doz çalışmalannın risk değerlendirmesi rhesus maymunları ileyapılmıştır. Kısa süreli hipertermi, lenfositlerde geçici belirgin bir artma ve trombositler vesegmente nötrofıllerde geçici belirgin bir azalma görülmüştür. Uzun süreli çalışmalaryürütülmemi ştir. Hayvanlar üzerinde yapılan üreme çalışmaları, annede toksisiteye ve düşükoranında artışa yol açmıştır. Yaşayan hayvanlarda malformasyona rastlanmamıştır. Fertiliteüzerine etkisi araştırılmamıştır. Maymun östrus döngüsü üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir.

Genotoksisite çalışmasında (Ames testi), mutajenik bir etki gözlenmemiştir. Karsinojenesite çalışmalan gerçekleştirilmemiştir. İn vitro hücre transformasyon testinde, tümorijenikpotansiyele dair bir belirtiye rastlanmamıştır.