5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntravenöz çözeltiler / Elektrolit dengesini etkileyen çözeltiler ATC kodu: B05BB02

BİOFLEKS İZOLEKS intravenöz kullanıma yönelik steril, stabil ve pirojensiz bir çözeltidir. Bakteriyostatik madde içermez.

Çözeltinin FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi, bileşenlerinin (sodyum, potasyum, klorür, kalsiyum, magnezyum, sitrat ve asetat) FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERinden oluşur.

BİOFLEKS İZOLEKS’in sodyum, klorür, kalsiyum ve magnezyum içeriği normal plazma ile aynı, potasyum ve bikarbonat ekivalanları (sitrat ve asetat) ise iki katıdır.

BİOFLEKS İZOLEKS’in temel etkisi, hem interstisiyel, hem de intravasküler sıvı olmak üzere ekstraselüler sıvı kompartmanının ekspansiyonudur.

Potasyum intraselüler sıvıların ana katyonudur ve hücrenin asit-baz dengesinin, izotonisitesinin ve elektrodinamik özelliklerinin sağlanması için esastır. Potasyum enzimatik reaksiyonların gerçekleşmesinde önemli bir aktivatör olarak görev alır. Potasyum karbonhidrat dağılımı ve protein sentezinde, gastrik salgılarda, böbrek fonksiyonlarında, sinir iletimi ve (özellikle kalp kasında olmak üzere) kas kasılmasında rol oynar.

Sodyum, ekstraselüler sıvının başlıca katyonudur. Organizmadaki sıvıların dağılım ve dengesinde yer alır. Vücut sıvı hacminde görülen değişiklikler, genellikle vücuttan sodyum kaybedilmesi ya da vücutta sodyum tutulmasıyla ilişkilidir.

Organizma, hipofizin antidiüretik hormonu aracılığıyla sodyumun idrarla dışarı atılmasını düzenleyerek plazmadaki sıvı hacmini ve tonusu korumaya çalışır. Sodyum buna ek olarak klorür ve bikarbonat iyonlarıyla birlikte organizmadaki asit-baz dengesini korumada da rolü olan bir iyondur.

Sodyum gibi iyonlar, sodyum pompası (Na-K-ATPaz) gibi çeşitli transport mekanizmalarını kullanarak hücre zarından geçerler. Sodyum, nörotransmisyon, kardiyak elektrofizyoloji ve renal metabolizmada önemli rol oynar.

Klorür, ekstraselüler sıvının başlıca anyonudur ve plazma düzeyleri, sodyum konsantrasyonu ile yakından ilişkilidir. Sodyum metabolizmasındaki anormalliklerde genellikle klorür konsantrasyonunda da değişiklikler görülmektedir. Vücut sıvılarından sodyumla birlikte klorür kaybı da olur.

Yumuşak dokuların ana intraselüler katyonu olan magnezyum, başlıca, karbonhidrat ve protein metabolizmasıyla ilgili enzimatik reaksiyonlarda bir kofaktör olarak görev alır. Magnezyum ayrıca nörokimyasal iletide ve nöromüsküler eksitabilitede rol alır. Magnezyum azlığında taşikardi, hipertansiyon, aşırı sinirsel duyarlılık ve psikotik davranışlar görülebilir.

Asetat, kan pH’ını ve kandaki total karbondioksiti etkili bir şekilde yükselttiğinden belirli klinik durumlarda tercih edilen bir bikarbonat prekürsörüdür; kaslarda ve diğer periferik dokularda hızla metabolize edilerek vücutta kullanıma hazır bir alkali kaynağı işlevi görür. Metabolik siklusa laktattan farklı bir noktadan katılan asetat, karbondioksit ve suya kadar olan metabolizması sırasında ve bikarbonat oluşumu sırasında daha az oksijene gereksinim duyar. Doku hipoksisinin varlığında bu özellik önem kazanır.

Ameliyatlı hastalardaki dehidratasyonun önlenme ve tedavisinde BİOFLEKS İZOLEKS’in elektrolit bileşimi izotonik sodyum klorür çözeltilerinden daha uygundur. Çünkü daha az sodyum ve klorür içerir ve bu nedenle patolojik su ve tuz retansiyonuna yol açmaz. İçindeki sodyum, klorür, kalsiyum ve magnezyum fizyolojik miktarlarda olduğundan, plazmadaki elektrolit denge bozukluğu önlenir. İçindeki potasyum miktarı normal plazmadakinin iki katıdır; hastalık, dışarıdan yeterli miktarlarda alınmama durumları ve ameliyatlar sonucu oluşmuş negatif potasyum dengesini ortadan kaldırır. Çözeltideki potasyum düzeyi yüksek olarak düşünülmemelidir.

Bunun bir kısmı biyokimyasal olarak çözeltideki sodyum ve kalsiyum tarafından antagonize edildiği gibi, potasyum eksikliği durumunda dışarıdan ayrıca potasyum vermek gerekir. Çözeltideki sitrat ve asetat miktarı normal plazmadaki bikarbonatın iki katına eşdeğerdir. İzotonik sodyum klorür çözeltilerinde bikarbonat etkisi yoktur, ayrıca klorür içermesi nedeniyle asidoza yol açar. BİOFLEKS İZOLEKS ise orta derecedeki asidozu düzeltir ve alkaloza sebep olmaz.

İzotonik sodyum klorür çözeltisi su ve tuz retansiyonu yaptığı halde, BİOFLEKS İZOLEKS su ve tuz diürezine yol açar.

Ameliyatlı hastalarda gerekli önlemler alınmazsa, dehidratasyon, elektrolit dengesizliği (özellikle hipopotasemi) ve asidoz sık görülür. Ameliyatlı hastalarda, akut diyareli çocuklarda ve diyabet asidozunda görülen bu komplikasyonların önlenme ve tedavisinde BİOFLEKS İZOLEKS, izotonik sodyum klorür çözeltilerine üstündür.

Dengeli elektrolit solüsyonunun geliştirilmesi:

Latta’nın 1831 yılında "Damarlara bol miktarda tuzlu su uygulanımı ile" koleradaki dehidratasyon ve şoku tedavi ettiğine ilişkin yayınından sonra (Latta; T.: Malignant Cholera. Lancet 2: 274, 1831: Scudder, J.: Shock; Blood Studies as a Guide to Therapy, Philadelphia, J. B. Lippincott, Company 1940) parenteral sıvı tedavisi üstüne çok şeyler yazılmış, sıvı ve elektrolit kaybının tedavisinde intravenöz sodyum klorür tedavisinin değeri böylece belirtilmiştir.

Bundan yaklaşık elli yıl sonra (1883) Ringer, az miktarda potasyum ve kalsiyum iyonu eklemekle sodyum klorürün izotonik çözeltilerinin geliştirilebileceğini fizyolojik deneylerle göstermiştir. Starling, "İnsan fizyolojisi" isimli kitabında Ringer çözeltisinden bahsederken şöyle demektedir: "Normal vücut sıvılarına yaklaştırmak ve aktivite halindeki dokularda biriken az miktarda asit iyonları nötralize etmek üzere bu çözeltiye bir miktar sodyum bikarbonat ve bazen sodyum fosfat eklenmesi doğru olur" (Evans, C.L.ve Hartridge,

E. :Starling’s Principles of Human Physiology; Philadelphia, Lea and Febiger, 1936, sayfa 72). Daha sonra az çok farklı düzeylerde sodyum klorür, potasyum klorür ve kalsiyum klorür içeren Ringer (Frog), Ringer-Locke, Ringer Tyrode, Ringer-Dale ve Tampone Ringer çözeltileri tıp kullanımına sunulmuştur.

Hartmann 1924 yılında asidozda sodyum laktatın değerini ortaya koyarak (Hartmann. A.F.:Theory and Practice of Parenteral Fluid Administration, JAMA 103, 1349, 1934) Ringer çözeltisinin başka bir modifikasyonunu geliştirmiştir. Laktatlı Ringer çözeltisi, o tarihten beri geniş çapta kullanılmaktadır. Sonraki yıllarda parenteral sıvı tedavisinde yeni düşünüş ve teknikler ortaya çıktıktan sonra, çeşitli araştırıcılar birçok multipl elektrolit çözeltisi bileşimlerini ortaya koydular. Örnegin Butler ve Talbot, ne fizyolojik serumun ne de Ringer çözeltisinin plazmanın elektrolit içeriğine yaklaşmadığını belirttiler (Butler, A.M. and Tablot, N.B.: Parenteral Fluid Therapy: The Estimation of Losses Incident to Starvation and Dehydration with Acidosis or Alcalosis and the Provision of Repair Therapy, New England J.Med.231: 621, 1944). Moore, "multipl elektrolit çözeltilerinin" faydasını araştırdı (Moore,

F. D.: Some Observations on the Metabolic Requirement in Surgical Patients, Bull. New England Med. Center 11:193, 1949). Guest "multi elektrolit tedavisi" üstüne yayınlar yaparak potasyum ve fosfat üzerinde durdu (Guest, G.M.: Diabetic Coma Am. J.Med. 7. 630. 1949). Daha sonra Fox ve arkadaşları tarafından ortaya konan, birçok endikasyonda yararlı sonuçlar veren ve izotonik sodyum klorür çözeltisine karşı belirgin üstünlükleri olan, dengeli bir elektrolit çözeltisinin bileşimi tıp kullanımına sunuldu. (Fox, C.L. Jr. Winfield, J.M., Slobody L.B. Swindler, CM. ve Lattimer, J.K.: Electrolyte Solution Approximating Plasma Concentrations, JAMA 148: 827, 1952; VVinfield. J.M., Fox, C.L., and Mersheimer, VV.L: Etiologic Factors in Postoperative Salt Retention and its Prevention. Ann. Surg. 134:626, 1951).

Genel özellikler

BİOFLEKS İZOLEKS’in farmakokinetik özellikleri, bileşenlerinin (sodyum, potasyum, klorür, kalsiyum, magnezyum, asetat ve sitrat) özelliklerinden oluşur.

Emilim:

İntravenöz yoldan uygulanan ilaçlar içindeki etkin maddeler uygulamadan hemen sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşır.

Dağılım:

Sodyum dağılımı dokulara göre değişir: kas, karaciğer, böbrek, kıkırdak ve deride hızlı, eritrosit ve nöronlarda yavaş, kemikte ise çok yavaştır.

Klorür esas olarak hücre dışı sıvılarda dağılır.

Ekstrasellüller sıvıdaki potasyum hücre içine, hücre dışındaki konsantrasyonunun 40 katına ulaşana kadar aktif transport ile girer. Glukoz, insülin ve oksijen potasyumun hücre içine girişini kolaylaştırır. Sağlıklı erişkinlerde plazma potasyum konsantrasyonu 3.5-5 mEq/L aralığındadır. Yeni doğanlarda plazma düzeyi 7.7 mEq/L’ye kadar çıkabilir. Bununla beraber potasyumun plazma düzeyleri, hücre içi potasyum düzeylerini tam olarak yansıtmadığından plazma düzeyleri normal olduğu halde hücresel hipokalemi olabilir.

Magnezyum esas olarak hücre içi sıvılarda dağılır (özellikle yumuşak dokuların hücrelerinin içinde)

Biyotransformasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmis sodyum (²⁴Na) enjeksiyonu sonrası yarılanma ömrü, enjekte edilen sodyumun %99’u için 11-13 gün ve kalan %1’i için bir yıldır.

Klorür, sodyum metabolizmasını yakından izler ve vücudun asit-baz dengesinde olan değişiklikler klorür konsantrasyonunda olan değişiklikler ile yansıtılır.

Potasyum glomerüllerde filtre edilir, proksimal tüblerden geri emilir ve distal tübüllerde Na-K değişimi ile sekrete edilir. Potasyumun tübüler sekresyonu, hidrojen iyon değişimi, asit-baz dengesi ve adrenal hormonlardan da etkilenir.

Asetat, yağ asidi sentezinin nihai karbon kaynağı olan asetil-koenzim A’ya çevrildikten sonra, Krebs siklusunda tam oksidasyona uğrayarak metabolize edilir. Asetat iyonu esas olarak

kaslarda ve diğer periferik dokularda metabolize edildiğinden, karaciğer metabolizmasının bozuk olduğu durumlarda bile etkili bir alkalileştirici olarak etki etmektedir.

Organizmaya sodyum tuzu şeklinde infüzyon yoluyla verilen asetat, bir hidrojen iyonu alarak, tüketilen her asetat iyonu yerine bir bikarbonat iyonu sağlar ve hızla karbondioksit ve suya metabolize olur. Asetat iyonu, primer olarak kaslarda ve diğer periferik dokularda metabolize edilir.

Ekstraselüler sıvıdaki pH değişiklikleri plazma potasyum konsantrasyonunun değişmesine neden olur. Plazma pH’ındaki 0.1 ünitelik değişiklik ters orantılı olarak plazma potasyum konsantrasyonunda 0.6 mEq/L değişikliğe neden olur.

Eliminasyon:

Sodyum esas olarak renal yolla atılır fakat aynı zamanda büyük çoğunluğu renal yolla geri emilir. Az miktarda sodyum ise feçes ve ter ile atılır.

Klorür metabolik olarak sodyumu izlediğinden esas olarak renal yolla az miktarda ise feçes ve ter ile atılır.

Potasyumun %80-90’ı esas olarak böbrekler ile atılır. Geri kalan dışkı ile ve çok az bir kısmı da terleme ile atılır. Potasyum glomerüllerde filtre edilir, proksimal tüblerden geri emilir ve distal tübüllerde Na-K değişimi ile sekrete edilir. Potasyumun tübüler sekresyonu, hidrojen iyon değişimi, asit-baz dengesi ve adrenal hormonlardan da etkilenir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

BİOFLEKS İZOLEKS bileşimindeki elektrolitler vücutta eksikliklerini tamamlayacak oranda yani terapötik dozlarda verildiklerinde doğrusal bir farmakokinetik davranış gösterir.

BİOFLEKS İZOLEKS’e ilaç eklendiğinde, bu ilaçların farmakokinetiği kullanılan ilaca bağlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çözeltinin bileşenleri insan ve hayvan plazmasının fizyolojik bileşenleri olduğundan ve klinik uygulama durumunda toksik etkilerin görülmesi beklenmediğinden karsinojen, mutajen potansiyeli ile fertilite üzerindeki etkilerini değerlendirmek amacıyla BİOFLEKS İZOLEKS (Dengeli elektrolit solüsyonu) ile çalışmalar yapılmamıştır.

Çözelti içine katılan ilaçların emniyeti ayrı olarak dikkate alınmalıdır.