5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alkil sülfonatlar ATC kodu: L01AB01

Etki mekanizması:

Busulfan, bifonksiyönel alkilleyici bir ajan olup güçlü sitotoksik etkiye sahiptir. Sulu ortamda, metansülfonat gruplarının serbest kalması, DNA alkilleyici reaktif karbonyumiyonlarını oluşturur. Bu etkinin, ilacın sitotoksik etkisi açısından önemli bir biyolojikmekanizma olduğu düşünülmektedir.

Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:

Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy2 rejiminde siklofosfamidle kombine olarak uygulanan busulfanın güvenlilik ve etkinliği ile ilgili veriler,iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (OMC-BUS-4 ve OMC- BUS-3).

Çoğu ileri evrede hematolojik hastalığı olan hastalarda, iki prospektif, tek kollu, açık, kontrolsüz Faz II çalışma yapılmıştır.

Çalışmaya dahil edilen hastalıklar şunlardır: İlk remisyondan sonraki ilk veya ikinci rölapsında, ilk remisyonunda (yüksek riskli) veya indüksiyon yetersizliği olan akut lösemi;kronik veya ileri evrede kronik miyelojenik lösemi; primer refrakter veya dirençli tekrarlamışHodgkin hastalığı veya non-Hodgkin lenfoma ve miyelodisplastik sendrom.

Hastalara, önce toplam 16 doz olacak şekilde her 6 saatte bir 0.8 mg/kg busulfan infiizyonu, ardından iki gün süreyle günde bir kez 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid uygulanmıştır(BuCy2 rejimi).

Bu çalışmalarda birincil etkinlik parametreleri, miyeloablasyon, engrafment, relaps ve sağkalımdır.

Her iki çalışmada da, bütün hastalara 16/16 doz rejimi uygulanmıştır ve advers etkiler nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.

Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0.5xl0⁹/rnin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 13 gün (aralık 9-29gün) (OMC-BUS 4), otolog hastalarda 10 gündür (aralık 8-19 gün) (OMC-BUS 3).Değerlendirilebilen bütün hastalara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonuolmamıştır. Nakil sonrası 100 günü aşan dönemde, allogenik hastalardaki genel mortaliteve relapssız mortalite, sırasıyla (8/61) %13 ve (6/61) %10’dur. Aynı dönemde otologhastalarda ölüm gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalar:

Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy4 rejiminde siklofosfamidle veya BuMel rejiminde melfalanla kombine olarak uygulanan busulfanmgüvenlilik ve etkinliği ile ilgili veriler, F60002 IN 101 G0 klinik çalışmasından eldeedilmiştir.

Hastalara 4.2. bölümde yer alan doz uygulanmıştır.

Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0.5xl0⁹/l’nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 21 gün (aralık 1247 gün), otolog hastalarda 11 gündür (aralık 10-15 gün). Bütün çocuklara nakil yapılmıştır.Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Allojenik hastaların %93’ünde tamkimerizm gözlenmiştir. Nakil sonrası ilk 100 günde ve ardından nakil sonrası bir yıl içindetedavi rejimine bağlı ölüm gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Busulfanm farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Bu kısımda yer alan metabolizma ve eliminasyon ile ilgili bilgiler, oral busulfan uygulaması bazındadır.

Erişkinlerdeki farmakokinetik Emilim:

İntravenöz busulfanm farmakokinetik özellikleri, 124 değerlendirilebilir hastada, dört gün süreyle toplam 16 doz 2 saatlik intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında incelenmiştir.Busulfanm intravenöz uygulaması sonrasında, hemen ve tam doz elde edilmiştir. 1 mg/kgdozunda oral ve 0.8 mg/kg dozunda intravenöz busulfan uygulanan erişkin hastalarda benzerplazma konsantrasyonları gözlenmiştir. 102 hastada gerçekleştirilen popülasyonfarmakokinetiği analizinde, hastalar arasında (CV=%21) ve aynı hastada (CV=%12)busulfana maruz kalma değişkenliğinin düşük olduğu gösterilmiştir.

Dağılım:

Nihai dağılım hacmi Vz 0.62 - 0.85 1/kg arasındadır. Beyin-omurilik sıvısındaki busulfan konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarına benzerdir ve bu konsantrasyonlarınantineoplastik aktivite için yetersiz olduğu düşünülmektedir. Plazma proteinlerine geri-dönüşümlü bağlanma oranı yaklaşık %7, başta albümine olmak üzere, geri-dönüşümsüz

bağlanma oranı ise yaklaşık %32 olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Busulfan esas olarak glutatyonla konjuge olarak metabolize olur (kendiliğinden ve glutatyon-S-transferaz enzimi aracılığıyla). Glutatyon konjugatı daha sonra karaciğerde daha ileri bir oksidatif metabolizasyona uğrar. Etkinliğine veya toksisitesine katkıda bulunan, bilinenhiçbir metaboliti yoktur.

Eliminasyon:

Plazmadaki total klerensi 2.25 - 2.74 ml/dakika/kg arasında değişmektedir. Nihai yanlanma ömrü 2.8 - 3.9 saat arasında değişir.

Uygulanan dozun yaklaşık %30’u, 48 saat içinde, idrarla atılır; bunun %1’i değişmemiş busulfandır. Feçesle atılım ihmal edilebilir düzeydedir.

Farmakokinetik linearite:

1 mg/kg’a kadar dozlarda intravenöz busulfan uygulamasını takiben, busulfana maruz kalmada dozla orantılı artış gösterilmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:

Busulfanla ilgili literatürde, EAA için terapötik pencerenin 900 - 1500 pMol.dakika arasında olduğu belirtilmektedir. İntravenöz busulfanla yapılan klinik çalışmalar sırasında,hastaların %90’mdan fazlasının EAA’larının, üst EAA sınırı olan 1500 pMol.dakikanınaltında ve en az %80’inin hedeflenen terapötik pencere sınırları içinde (900-1500 pMol.dakika) olduğu gösterilmiştir.

Özel popülasyonlar:

Böbrek fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

Hepatik fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Bununla beraber, bu popülasyonda karaciğer toksisitesi riski artabilir.60 yaş üzerindeki hastalardaki mevcut intravenöz busulfan verileri bazında, yaşın busulfanklirensine etkisi gösterilmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikler

< 6 ay-17 yaş arasındaki çocuklarda, klirenste 2.49 - 3.92 ml/dakika/kg arasında sürekli bir değişim gözlenmiştir. Nihai yanlanma ömrü 2.26 - 2.52 saat arasında değişmektedir.

Bölüm 4.2.’de önerilen dozaj, çocuğun yaşı ne olursa olsun, erişkinlerdeki EEA hedeflenerek benzer EEA’ya ulaşılmasını sağlar. Hastalar arası ve hastanın kendisindeki plazmaseviyesindeki değişiklikler ayn ayrı 20% ve 10%’un altındadır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Faz II çalışmalarda hastalann tamamında kemik iliği naklinin başanyla gerçekleştirilmesi, hedeflenen EAA’nın uygunluğunu kanıtlamaktadır. VOD’nin ortaya çıkması, aşın maruzkalmayla ilişkili bulunmamıştır. Otolog hastalarda stomatit ve EAA arasında, otolog veallojenik hastalann analizinde, bilirübin artışı ve EAA arasındafarmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi gözlenmiştir.

Busulfan mutajenik ve klastojeniktir. Busulfanın, Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster ve arpada mutajenik olduğu gösterilmiştir. Busulfan, in vitro (kemirgen veinsan hücrelerinde) ve in vivo (kemirgenlerde ve insanlarda) deneylerde kromozomanormalliklerine neden olmuştur. Oral busulfan alan hastaların hücrelerinde, çeşitlikromozom anormallikleri gözlenmiştir.

Busulfan, etki mekanizmaları temelinde potansiyel karsinojen olan bir madde sınıfında yer almaktadır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası KanserAraştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır.Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişkiolduğu sonucuna varmıştır. Hayvanlardan elde edilen mevcut veriler, busulfanın karsinojenikpotansiyelini doğrulamaktadır. Farelere intravenöz busulfan uygulaması, timüs veyumurtalık tümörlerinin insidansmda anlamlı artışa neden olmuştur.

Busulfan, sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda teratojendir. Neden olduğu malformasyon ve anomaliler arasında, anlamlı kas-iskelet sistemi değişiklileri, kilo ve boy artışı sayılabilir.Gebe sıçanlara uygulanan busulfan, testis ve yumurtalıklarda üreme hücrelerinin olmamasınabağlı olarak erkek ve dişi yavrularda kısırlığa neden olmuştur. Busulfanın kemirgenlerdekısırlığa yol açtığı gösterilmiştir. Busulfan dişi sıçanlarda dişi üreme hücrelerini ortadankaldırmış, erkek sıçanlar ve hamsterlarda kısırlığa yol açmıştır.

DMA’nın tekrarlanan dozlan, karaciğer toksisitesi belirtilerine neden olmuştur; ilk belirti olarak ortaya çıkan serum klinik enzimlerindeki artışları, hepatositlerde histopatolojikdeğişiklikler izlemiştir. Daha yüksek dozlar hepatik nekroza ve karaciğer hasarına nedenolabilir ve bu etkiler tek bir yüksek dozla ortaya çıkabilir.

DMA sıçanlarda teratoj eniktir. DMA’nın organogenez sırasında uygulanan 400 mg/kg/gün dozlan, anlamlı gelişimsel anomalilere yol açmıştır. Neden olduğu malformasyonlararasında, ciddi kalp ve/veya damar anomalileri de yer almaktadır: Ortak truncus arteriosisve ductus arteriosis yokluğu, ana pulmoner kök ve pulmoner arter koarktasyonu, kalpteintraventriküler defektler. Diğer sık görülen anomaliler, yank damak, anazarka, vertebralarve kaburgalarda iskelet anomalileridir. DMA erkek ve dişi kemirgenlerde üreme yeteneğiniazaltır. Gebeliğin 4. gününde deri altına uygulanan tek bir 2.2 g/kg’lık doz, test edilenhamsterlann %100’ünde gebeliği sonlandırmıştır. Sıçanlarda, dokuz gün süreyle uygulanan450 mg/kg dozunda DMA, inaktif spermatogeneze neden olmuştur.